Asunaprevir - učinkovito liječenje hepatitisa C

Hepatitis C je ozbiljna virusna bolest koja na kraju dovodi do ciroze jetre ili zloćudne bolesti žlijezda tkiva. Sklonost kroničnom patološkom procesu je zbog karakteristika patogena. To se odnosi na viruse koji sadrže RNK i sposobni su formirati mutirane sojeve tijekom reprodukcije. S obzirom na pojavu novih seroloških varijanti infekcije, ljudski imunitet ne može razviti specifična protutijela protiv hepatitisa C. Istodobno, nema mogućnosti razvijanja učinkovitog cjepiva.

Prema rezultatima istraživanja provedenih od strane međunarodnih organizacija, oko pola milijarde ljudi cijele planete zaražene su hepatitisom C svake godine. Neki zaraženi čak i ne znaju o virusu i bolesti, budući da se hepatitis dugo ne može pojaviti s kliničkim znakovima.

Životni vijek pacijenta ovisi izravno o:

• genetskog tipa hepatitisa C, koji je uspostavljen tijekom laboratorijske studije;
• životni stil pacijenta (zlostavljanje alkohola, zanimanje);
• trajanje bolesti;
• terapija.

U većoj mjeri, od terapeutske taktike i odgovora tijela na terapiju lijekovima ovisi o kvaliteti i dugovječnosti pacijenta. Do danas su mnogi lijekovi s antivirusnom aktivnošću koji se koriste u hepatitisu C.

Ovaj članak sadrži detaljne upute za Asunaprevir. Više detalja o njegovom trošku, i gdje kupiti lijek, možete na službenim web stranicama dobavljača u Rusiji. Portal prikazuje cijenu za Asunaprevir, kao i uvjete isporuke i plaćanja paketa.

Djelovanje lijeka "Asunaprevir"

Stabilna koncentracija aktivne tvari lijeka postiže se nakon tjedan dana dnevnog unosa Asunaprevira. Apsorpcija se ubrzava ako uzimate lijek masnim hranom, ali to nije klinički značajno. Lijek se izlučuje kroz probavni trakt (84%) i manje od 1% - bubrega.

Asunaprevir ima direktan učinak na HCV viruse i ne utječe na druge patogene. To je inhibitor enzimskog kompleksa NS3 / 4A, koji je odgovoran za stvaranje zrelih proteina potrebnih za širenje virusa hepatitisa.

Na temelju rezultata brojnih studija ustanovljena je maksimalna aktivnost lijeka protiv uzročnika hepatitisa C genotipa 1.

Upute za uporabu Asunaprevir

Lijek se koristi kao dio kompleksne terapije u bolesnika s hepatitisom C s oštećenjem jetre u kompenziranoj fazi. Propisan je u kombinaciji s daklataswirom u HVC genotipu lb, što odgovara prvome režimu liječenja. Oni se mogu nadopuniti s Ribavirin, kao i Peginterferonom alfa za borbu protiv genotipa 1a, druge antivirusne kombinacije.

Sada ćemo detaljnije razmotriti preporuke za uporabu lijeka.

doze

Jedna doza lijeka je 100 mg. Treba ga uzeti dva puta dnevno (bez komunikacije s unosom hrane). Prva shema može se propisati pacijentima koji su prethodno bili liječeni antivirusnim lijekovima, a pacijenti kao početnu terapiju. Trajanje prijema je 24 tjedna.

Obično se doze propisanih lijekova (Asunaprevir, Daklatasvira) ne mijenjaju tijekom liječenja. Također se ne preporučuje prekidanje lijekova, jer to može dovesti do razvoja otpornosti na lijekove kada se ponovno dodjeljuju. Samo uz pojavu ozbiljnih komplikacija terapije treba prisilno prekidati, otkazivati ​​sve lijekove. Asunaprevir u obliku monoterapije se ne koristi.

Tijekom liječenja zahtijeva se redovito praćenje virusnog opterećenja, odnosno razina RNA patogena u krvi. U nedostatku adekvatnog odgovora na unos lijekova na početku terapije, šanse za oporavak bit će niske. U ovoj skupini bolesnika postoji rizik od razvoja otpornosti na lijekove.

Liječenje se smatra neučinkovitim, a tijek se prekida ako se promatra trend za povećanje razine HCV RNA u odnosu na pozadinu terapije u usporedbi s rezultatima prethodnih studija.

Ako pacijent propusti Asunaprevir do 8 sati, treba brzo uzeti dozu, a zatim slijediti izvorni terapijski režim.

Ne zahtijeva se ispravak doze za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom, kao i blagom insuficijencijom jetre. Što se tiče liječenja bolesnika s teškim poremećajima jetre, Asunaprevir se ne propisuje.

Značajke aplikacije

Uputa zabranjuje uporabu Asunaprevira u razdoblju dojenja i tijekom trudnoće zbog nedostatka pouzdanih podataka o sigurnosti lijekova. S obzirom na činjenicu prodora lijeka u majčino mlijeko, prirodno hranjenje djeteta se ne provodi tijekom terapijskog tečaja.

Što se tiče drugog načina liječenja, uzimanje Ribavirin može uzrokovati spontani pobačaj, razvojne abnormalnosti i intrauterini smrt embrija. Tijekom terapije, kontracepcija se treba koristiti za sprječavanje trudnoće. Začeće se također ne preporuča pola godine nakon liječenja.

Kada se koriste oralni kontraceptivi, valja napomenuti da antivirusni lijek smanjuje njihovu koncentraciju u krvi, čime se povećava rizik od trudnoće.

Imenovanje Asunaprevira u djetinjstvu kontraindicirano je zbog nedostatka informacija o sigurnosti droge.

Terapiju terapije odabire isključivo stručnjak koji ima veliko iskustvo u liječenju hepatitisa C. Pacijenti bi trebali redovito podvrgavati kontrolne studije potrebne za procjenu dinamike i učinkovitosti terapije.

U biokemijskoj analizi krvi u prvih 13 tjedana terapije mogu se povećati enzimi jetre (ALT, AST), čija se razina vraća na normalu i ne zahtijeva povlačenje antivirusnih lijekova. Kontrola bilirubina i trannamikaza treba ponoviti dva puta mjesečno u prva tri mjeseca, a zatim svakih 4 tjedna. Ako se performanse jetre pogoršaju, možda će biti potrebno promijeniti taktiku liječenja. S deseterostrukim povećanjem enzima u usporedbi s normom, antivirusni lijekovi se otkazuju.

kontraindikacije

Postoji niz ograničenja u upotrebi Asunaprevir. Kontraindikacije uključuju:

• razdoblje dojenja;
• primjena lijeka kao monoterapije;
• individualna netolerancija glavne aktivne tvari i drugih sastojaka lijeka;
• dekompenzirana hepatička insuficijencija;
• istovremeno davanje lijekova koji mogu promijeniti koncentraciju Asunaprevira u krvotoku. Kao rezultat toga, može se promatrati nedjelotvornost antivirusnog lijeka ili, obrnuto, pojava znakova njegovog toksičnog djelovanja. Takvi lijekovi se odnosi propafenon, rifampicin, deksametazon, karbamazepin, oralni kontraceptivi, antacidi, statini, fenobarbital, verapamil, eritromicin, i mnoge antifungalni agensi;
• trudnoća;
• razdoblje manjine.

Nepovoljne reakcije

U pokusima na životinjama utvrđeno je da uzimanje lijeka u dozama koje prelaze preporučene razine ne prati pojavljivanje nuspojava. Unatoč tome, još je potrebno upoznati se s mogućim neželjenim posljedicama antivirusne terapije:

1. više od 15% bolesnika je zabrinuto zbog glavobolje;
2. brz umor u 12%;
3. dispeptički poremećaji u obliku mučnine i povraćanja u 9%;
4. osip na koži, svrbež, groznica, nesanica, hipertenzija, upalu grla, smanjenje hemoglobina, trombocita i proteina u manje od 5%.

Nuspojave se u većini slučajeva izražavaju umjerenom ili blagom ozbiljnošću. Samo u 6% ima ozbiljnih komplikacija terapije, koje se manifestiraju u obliku povećanja razine tranamina.

Što se tiče sheme liječenja broj 2, nuspojave se javljaju češće, što je posljedica dodatnog unosa ribavirina.

Razlike od skupljeg droga

Korištenje Asunaprevira je proboj u liječenju hepatitisa C. Lijek se odlikuje nižim troškovima u usporedbi s izvornim antivirusnim lijekovima, što omogućuje više ljudi da prođu terapeutski tečaj. Možete ga kupiti na web stranici službenog dobavljača bez brige o kvaliteti lijeka. Dokazuje svoju visoku učinkovitost već nekoliko godina, a tijek liječenja vrlo rijetko prati nuspojave.

Asunaprevir se odnosi na novu generaciju lijekova s ​​izravnim djelovanjem na HCV. Inhibicijom enzimske aktivnosti, lijek sprečava širenje patogena, što dovodi do oporavka bolesnika.

Za razliku od ostalih antivirusnih sredstava, Asunaprevir ima destruktivan učinak isključivo na uzročnik hepatitisa C. Prema rezultatima brojnih in vitro studija, utvrđena je maksimalna aktivnost lijeka protiv HCV genotipa 1.

Učinkovitost kompleksne terapije za hepatitis C doseže 97%.

Informacije proizvođača

Proizvodnja Asunaprevira provodi se u Indiji uz licencu tvrtke Gilead Sciences Inc. Lijek se odnosi na antivirusne lijekove izravne akcije i inhibira reprodukciju hepatitisa C. Indija pomaže lijek Rusiji putem službenog distributera.

Tvrtke licencirane za proizvodnju generičkih lijekova posljednjih godina znatno su povećale broj lijekova koji se koriste u borbi protiv HCV-a. Oni se razlikuju po svojoj pristupačnosti i visokoj kvaliteti. U liječenju hepatitisa C uspješno se koriste Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daklatasvir (Daclatasvir) i Ladipasvir. Pomoću specijalno formuliranih terapijskih shema, moguće je prevladati HCV i postići oporavak. Na web-mjestu možete vidjeti uvjete narudžbe, isporuke i plaćanja lijekova.

Gdje kupiti?

Službeni dobavljač u Ruskoj Federaciji je tvrtka Sovihep. Prava cijena lijeka je naznačena na mjestu. Nisu svaka mrežna ljekarna mogu jamčiti kvalitetu proizvoda, stoga se preporučuje korištenje usluga isključivo pouzdanih distributera.

Da biste kupili Asunaprevir, samo popunite prijavu ili nazovite telefonski broj naveden na web mjestu. Konzultanti će u bliskoj budućnosti kontaktirati klijenta kako bi razjasnili adresu isporuke i uvjete plaćanja. Kupnja lijekova može se izvršiti u obrocima. Svi podaci o klijentu ostaju povjerljivi.

Cijena u Moskvi za Asunaprevir i ostale antivirusne generičke lijekove znatno je niža nego kod originalnih proizvoda s markom. To omogućuje više ljudi da prolaze tečaj liječenja i nadvladaju HCV.

Do danas, više od šest tisuća ljudi u Rusiji uspješno je prošao sveobuhvatni tečaj za liječenje.

Korištenje Asunaprevira je stvarna prilika da se riješi virusa hepatitisa C i zauvijek zaboravi na bolest.

Može li se izliječiti od hepatitisa C bez nuspojava?

Danas moderni lijekovi i nova generacija sofosbuvir Daklatasvir sa 97-100% vjerojatno zauvijek će vas izliječiti od hepatitisa C. Najnoviji lijek je dostupan na ruskom na službeni predstavnik indijskog farmgiganta Zydus Heptiza. Naručeni proizvodi će biti dostavljeni od strane dostavljača u roku od 4 dana, plaćanje nakon primitka. Dobijte besplatnu konzultaciju o korištenju modernih lijekova, kao i saznajte o načinima kupnje možete na službenim stranicama dobavljača Zydus u Rusiji.

Asunaprevir (Asunaprevir)

sadržaj

Ruski naziv

Latinski naziv tvari Asunaprevir

Kemijski naziv

Gross formula

Farmakološka skupina tvari Asunaprevir

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Značajke tvari Asunaprevir

Antivirusno sredstvo je NS3 / 4A inhibitor proteaze hepatitisa C virusa.

farmakologija

Asunaprevir je visoko specifičan agens za izravno djelovanje protiv virusa hepatitisa C i nema izraženu aktivnost protiv drugih RNA i DNA virusa uključujući HIV. Asunaprevir je inhibitor kompleksa serinskih proteaza NS3 / 4A HCV proteina. Enzimski kompleks NS3 / 4A proteina je odgovoran za obradu poliproteina virus hepatitisa C za proizvodnju zrelih virusnih proteina potrebnih za virusnu replikaciju.

Na temelju dobivenih podataka in vitro, Pokazano je da je asunaprevir najaktivniji prema izoformama proteaznih kompleksa NS3 / 4A, što predstavlja genotip 1 virusa hepatitisa C (IC₅₀ za la je 0.7-1.8 nmol; za lb - 0,3 nmol) i pokazuje smanjenu aktivnost u odnosu na izooblike karakteristične za genotip 2 (2a: IC₅₀ 15 nmol; 2b: IC₅₀ 78 nmol) i genotip 3 (3a: IC₅₀ 320 nmol). Aktivnost u odnosu na genotip izoforme 4a, 5a i 6a bila je 1,6, 1,7 i 0,9 nmol. U pokusima replikacije HCV-a u stanicama asunaprevir inhibira replikaciju HCV genotipova 1a, 1b i 2a na učinkovite koncentracije (50% smanjenje, EC50) 4; 1,2 i 230 nmol. Protiv hibridnih rcplikona kodiraju proteaze NS3 domenu, koja odgovara genotipa hepatitis C virusa 4a, EC50 je od 1,8 do 7,6 nmol.

Asunaprevir pokazao dodatak i / ili sinergističko međudjelovanje s interferonom alfa, inhibitori daklatasvirom, u interakciji s aktivnim centra NS5B HCV-a, ili alosterički inhibitori koji stupaju u interakciju s mjestima I ili II, i NS5B HCV ribavirin s dva ili tri studije komponenta kombinacija na stanične replikacije virusa hepatitisa C modeli antagonizam manifestacije antivirusnog djelovanja nije opažena.

Otpor. Odoljeti asunapreviru u kulturi stanica ocjenjuje uvođenjem nikakve supstitucije na NS3 proteaza na temelju odgovarajućeg replikona. U otpornih asunapreviru rcplikona od HCV genotipom 1a velikih zamjene su identificirani u aminokiselinama R155K, D168G i I170T. Rekombinantne replikoni sadrže podatke zamjene potvrdili su ulogu u otpornosti na asunapreviru (smanjena osjetljivost na asunapreviru 5-21 puta). U asunapreviru prema replikonima rezistentnim na HCV genotip lb osnovne supstitucije su identificirani na D168A aminokiselinskog / G / H / V / Y. Rekombinantne replikoni sadrže podatke zamjene potvrdili su ulogu u otpornosti na asunapreviru (smanjena osjetljivost na asunapreviru 16-280 puta). HCV replikoni s supstitucija, koja prenosi rezistenciju prema asunapreviru zadržane osjetljivost na interferonom alfa i ribavirinom, kao i drugi izravni antivirusna sredstva s različitim mehanizmima djelovanja, kao što su inhibitori replikacije kompleksa NS5A i NSSB polimeraze iz virusa hepatitisa C, je pokazano je da supstitucije amino kiselina u NS3 na položaju V36 i T54 otkriti u bolesnika liječenih telaprevir i boceprevir, ne dostižu SVR, nemaju učinak na trajanje vovirusna aktivnost asunaprevira i uspjeh terapije. Nasuprot tome, amino zamjena kiselina R155K, V36M + R155K i A156T / V, koji se mogu detektirati u bolesnika liječenih telaprevir i boceprevir ne postiže trajno virološki odgovor pokazali smanjenu osjetljivost na asunapreviru (smanjena osjetljivost na 6-55 puta) i drugih inhibitora proteaze NS3.

Provedena je studija o odnosu između prirodnih supstitucija aminokiselina NS3 na početnoj razini (polimorfizama) i ishoda liječenja. Učinkovitost kombinirane terapije sa daklatasvir + asunaprevirom smanjena je u bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa 1b, zamjenjujući NS3-D168E na početku. Incidencija ove promjene bila je 0,7% (6 od 905 pacijenata) i bila je u početku prisutna u 2% (3 od 138) bolesnika koji su imali terapiju koja nije uspjela.

Terapija kombinacijom daklatasvir, peginterferona alfa i ribavirina: 4 od 379 pacijenata s dostupnih polaznih genotipizacije NS3 supstitucije na položaju (R155 R155K / T) i / ili (D168E D168 / N), koja je povezana s otpornosti na asunapreviru. U 3 od 4 bolesnika opaženo je neuspjeh liječenja (sve tri su zaražene virusom hepatitisa C genotipa 1a).

Stabilnost tijekom liječenja kod bolesnika koji nisu postigli stabilan virološki odgovor. Većina bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipom lb, tretira s kombinacijom daklatasvir asunaprevir i, ako je bio neuspješan postupanje supstitucije povezana s otpornošću na asunapreviru i daklatasviru; zamjene NS5A-L31, NS5A-Y93H i NS3-D168 često su (79%) promatrane zajedno.

Supstitucije NS5A-Q30 i NS3-R155 promatrana najčešće u kombinaciji s neuspjeha obradbe kombinirani pripravci daklatasvir peginterferona alfa i ribavirinom (61%) u bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotip 1a, dok NS5A-L311 / M-Y93H i NS3-D168V su kod jednog bolesnika s virusom hepatitisa C genotipa 1b sa neuspjeha liječenja.

Farmakokinetička svojstva asunaprevira procijenjena u zdravih odraslih dobrovoljaca i bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nakon ponovljenog oralnog asunaprevira 100 mg 2 puta dnevno u kombinaciji sa daklatasvirom srednja vrijednost (koeficijent varijacije,%) C_maksimum Asunaprevir je bio 572 (75%) ng / ml, AUC _0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml i C_min - 47,6 (105%) ng / ml.

Apsorpcija i biodostupnost. Apsorpcija je brza. C_maksimum Asunaprevir se javlja 1-4 sata nakon ingestiona. AUC, C_maksimum, C_min su ovisne o dozi, stabilna koncentracija asunaprevira u krvnoj plazmi promatrana je 7 dana nakon uzimanja asunaprevira oralno 2 puta dnevno. istraživanje in vitro, provedeno s ljudskim stanicama Caco-2 linije, pokazalo je da je asunaprevir supstrat za P-gp. Apsolutna biodostupnost asunaprevira iznosi 9,3%.

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima utvrđeno je da je jedna doza asunaprevira 100 mg uz obrok s visokim udjelom masti (cca 1000 kcal sa sadržajem masti od oko 50%), povećava opseg apsorpcije u odnosu na stanju gladovanja, ali je klinički značajan učinak na ukupnu bioraspoloživost asunaprevir, povećanje C_maksimum i AUC za 34 i 20%, respektivno. T_maksimum Asunaprevir, kada se uzima hranom, promatrao se nakon 1,5 sata, dok je uzet na prazan želudac bio oko 2,5 sata.

Distribucija. istraživanje in vitro, provedena na HEK-293 stanice su pokazali da je supstrat asunaprevir sustava nosača jetre hvatanje OATR 1B1 i 2B1. Pojedinaca liječenih u asunaprevira 100 mg u meke želatinske kapsule, nakon čega slijedi / u 100 mikrograma asunaprevira, obilježeni radioaktivnim ugljičnim 14C (14C-asunaprevir), V_SS bio je 194 litre. Udruživanje s proteinima plazme nije ovisilo o dozi (proučavani raspon bio je od 200 do 600 mg kada se uzima dva puta dnevno) i bio je više od 99%.

Metabolizam. istraživanje in vitro pokazalo je da asunaprevir prolazi oksidativni metabolizam, uglavnom kroz izoenzim CYP3A.

Povlačenje. Kada je to neizmijenjeni asunaprevir osnovna tvar u plazmi nakon višekratne primjene, metabolizam je glavni put izlučivanja asunaprevira. Nakon oralnog davanja kod zdravih dobrovoljaca primanje jednostruke doze 14 C-asunaprevira 84% ukupne radioaktivnosti izlučene kroz crijeva (uglavnom metabolita, nemodificirani asunaprevir - 7,5% doze) i manje od 1% je izlučena putem bubrega (posebno u obliku metabolita). I asunaprevir i njegovi metaboliti određeni su u ljudskoj žuči.

Nakon ponovljenog unosa asunaprevira sa zdravih dobrovoljaca, T_1/2 u rasponu od 17 do 23 sata. U bolesnika koji su uzimali asunaprevir u mekanim kapsulama 100 mg nakon čega slijedi iv injekcija od 100 ug 14 C-asunaprevira, ukupni razmak iznosio je 49,5 l / h.

Pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega. Farmakokinetička svojstva asunaprevira ispitan u bolesnika bez infekcije virusom hepatitisa C, koji pate od krajnjeg stadija bubrežne bolesti i podvrgavaju dijalizi, nakon primjene asunaprevira 100 mg 2 puta dnevno tijekom 7 dana. Prosječna vrijednost AUC asunaprevira bila je 10% niža i C_maksimum - 29% viša u bolesnika s bubrežnom bolešću u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega.

Populacijske farmakokinetičke analize pacijenata sa kroničnim hepatitisom C uz blage ili umjerene zatajenja bubrega nije pokazala klinički značajan učinak na klirens kreatinina asunaprevira farmakokinetičkih parametara.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre. Farmakokinetička svojstva asunaprevira ispitan u bolesnika bez HCV infekcije s blagim (razred A), umjerenu (klasa B) i (C teškog klasa) stupnju bolesti jetre (na Child-Pugh) u usporedbi s pacijentima bez funkcije jetre abnormalnosti. Vrijednosti C_maksimum, AUC i C_min asunaprevira su značajno povišene u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (5, 9,8 i 32,9 preklopa, pojedinačno) i s teškim oštećenjem jetre (22,9, 32.1 i 76.5 puta, respektivno) u usporedbi s vrijednosti ovih pokazatelja u zdravih dobrovoljaca.

Starije osobe. U starijih pacijenata bilo je promjena klirensa oralnom primjenom asunaprevira, ali klinički učinak ove promjene na učinkovitost asunaprevira nije bio otkriven.

Paul. Populacijska farmakokinetička analiza rezultata kliničkih ispitivanja otkrila je učinak spola na prividni volumen raspodjele asunaprevir, ali stupanj tog učinka nije klinički značajan.

Primjena tvari Asunaprevir

Liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre (uključujući cirozu) u sljedećim kombinacijama asunaprevira:

- s daklatasvirom - za bolesnike s virusom hepatitisa C genotipa 1b;

- s daklatasvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom - za bolesnike s virusom hepatitisa C genotipa 1.

kontraindikacije

Asunaprevir se ne smije koristiti kao monoterapija.

Preosjetljivost, umjerena i teška insuficijencija jetre (klasa B i C na Child-Pugh, 7 ili više boda) i dekompenzirana bolest jetre.

Simultano liječenja lijekovima, što klirens vrlo je ovisna o CYP2D6 izoenzima i koje povišene koncentracije u plazmi vezano sa ozbiljnim i / ili po život opasne događaja (uski terapijski indeks) propafenon, flekainid: thioridazin.

Simultano liječenje s lijekovima koji su u osnovi ili umjereno induciraju CyP3A izoenzim i stoga mogu dovesti do smanjenja koncentracije i učinkovitosti gubitka asunaprevira: fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampinom, rifabutin rifapentin, bosentan, deksametazon, Hypericum perforatum pripravci (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, nevirapin.

Simultano liječenje s lijekovima koji su u osnovi ili umjereno inhibiraju izoenzima CYP3A i stoga mogu dovesti do povećane koncentracije i toksičnosti asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, mikonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, darunavir, fosamprenavir.

Simultano liječenje s lijekovima koji uglavnom potiskuju transport polipeptida (OATR) 1B1 ili 2B1 organske anione i na taj način može dovesti do smanjenja koncentracije u jetri i gubitak učinkovitosti asunaprevira: rifampicin, takrolimus, sirolimus, gemfibrozil.

Prisutnost kontraindikacija na korištenje kombinirane sheme lijekova (daklatasvir i / ili peginterferon alfa + ribavirina) (vidi upute za uporabu odgovarajućih lijekova).

Trudnoća i dojenje, starost ispod 18 godina (nije proučavana učinkovitost i sigurnost).

Ograničenja upotrebe

Budući asunaprevir se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima, kombinirana terapija treba oprezno, u uvjetima opisanim u uputama za uporabu svakog lijeka, dio kruga (daklatasvir i / ili peginterferona alfa i ribavirinom).

Zajednička uporaba asunaprevira s drugim lijekovima može dovesti do promjene koncentracije i asunaprevira i drugih aktivnih tvari (vidjeti "Interakcija").

Primjena u trudnoći i laktaciji

Kombinacija daklatasvir + asunaprevir

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih studija u trudnica. U istraživanjima na životinjama koje su koristile doze koje su prekoračile terapeutsko (u 472 puta miševa, 1.2 puta kod zečeva), reproduktivna toksičnost lijeka nije otkrivena. Primjena kombinacije daklatasvir + asunaprevir u trudnoći je kontraindicirana. Tijekom razdoblja liječenja s ovom kombinacijom, preporučljivo je koristiti odgovarajuće metode kontracepcije.

Nije poznato da li asunaprevir prodire u majčino mlijeko. Asunaprevir prodire u majčino mlijeko u pokusima na životinjama, pa ako je potreban popravak tijekom dojenja, dojenje treba zaustaviti.

Kombinacija daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin

Upotreba ribavirina može izazvati nepravilnosti u fetusu, smrt fetusa i pobačaj, pa se pažljivi način liječenja treba poduzeti kada koristite režim terapije koji uključuje ribavirin. Potreba za sprječavanje trudnoće kao što su pacijenti sami i žena čiji su seksualni partneri su pokazala terapiju. Terapija s ribavirinom ne bi trebao početi dok sve dok pacijent, plodnosti i seksualne muški partneri neće koristiti najmanje dvije učinkovite metode kontracepcije, što je potrebno kako kroz terapiju i najmanje 6 mjeseci nakon njegova završetak. Tijekom tog perioda potrebno je provesti standardne testove trudnoće. Kada se koristi oralnih kontraceptiva, kao sredstvo za sprečavanje trudnoće preporučene doze za korištenje visoko COC (koji sadrži najmanje 30 mikrograma etinil estradiola u kombinaciji s noretindron acetat / noretindron).

Istraživanje interferona u pokusima na životinjama povezano je s abortivnim učincima čija se mogućnost razvoja kod ljudi ne može isključiti. Stoga, prilikom primjene terapije oba pacijenta i njihovih partnera, treba koristiti odgovarajuću kontracepciju.

Nuspojave Asunaprevir

Asunaprevir se koristi samo kao dio kombiniranog terapijskog režima. Potrebno je upoznati s nuspojavama lijekova koji su dio režima liječenja prije početka terapije. Neželjene reakcije lijekova (HLP) povezane s primjenom daklatasvira, peginterferona alfa i ribavirina su opisane u uputama za medicinsku uporabu ovih lijekova.

Sigurnost asunaprevira procijenjen u 5 kliničkih studija kod bolesnika sa kroničnim hepatitisom C koji su primili 100 mg asunaprevira 2 puta dnevno u kombinaciji sa daklatasvirom i / ili peginterferona alfa i ribavirinom. Podaci su prikazani u nastavku vrijede sigurnost režima liječenja.

Sigurnost daklatasvira u kombinaciji s asunaprevirom procijenjena je u 4 studije prosječnog trajanja od 24 tjedna. Najčešći (incidencija 10% ili više) HLP opažena u kliničkim ispitivanjima primjenom režima tretmana daklatasvir + asunaprevir su glavobolja (15%) i umor (12%). Većina NLD-a bila su blaga i umjerena u težini. U 6% bolesnika zabilježeni su ozbiljni štetni događaji, 3% pacijenata obustavilo je liječenje zbog nastanka NLR-a. Istovremeno, najčešći štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su povećanje aktivnosti ALT i ACT. U kliničkim ispitivanjima kombinacija terapija daklatasvir + asunaprevir tijekom prvih 12 tjedana liječenja učestalost nuspojava prijavljenih bili su slični u bolesnika koji su primali placebo i pacijenata koji primaju liječenje.

Nuspojave koje se pojavljuju na ≥5% pacijenata sa kroničnim hepatitisom C s kombiniranim daklatasvir + asunaprevir, a čiji je odnos s asunaprevira najmanje moguće, prikazani u nastavku (Sakupljeni podaci od nekoliko studija). Učestalost pojavljivanja NLP-a prikazana je u skladu s ljestvicom: vrlo često (≥1 / 10); često (≥1 / 100 i 5,1 × VGN) - 4%; povećanje ACT aktivnosti (> 5,1 × VGN) - 3%; povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir u kombinaciji s daklatasvirom, peginterferonom alfa, ribavirinom (n = 398): povećana ALT aktivnost (> 5,1 × VGN) - 3%; povećanje ACT aktivnosti (> 5,1 × VGN) - 3%; povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (> 2,6 VGN) - 1%.

interakcija

S obzirom na činjenicu da se asunaprevir koristi kao dio kombiniranog liječenja, potrebno je upoznati se s mogućim interakcijama sa svakim od shemama lijekova.

Izoenzim CYP3A uključen je u uklanjanje asunaprevir. Stoga, umjereni i jaki induktori CYP3A izoenzima mogu smanjiti, a umjereno jakim inhibitorima izoenzima CYP3A - asunaprevira povećanje koncentracije u plazmi. Asunaprevir je supstrat transport P-gp, ali zajedničko uporaba lijekova koji utječu samo na svojstva P-gp (bez istovremenog djelovanja na izoenzima CYP3A), nije dovoljno da bi se dobio klinički značajan utjecaj na koncentracije u plazmi asunaprevira. OATR1B1 i 2B1 su uključeni u raspodjeli asunaprevira u jetri, tako da snažni inhibitori OATR prijenosnikom može povećati koncentraciju u plazmi asunaprevira i smanjiti terapijski učinak.

Asunaprevir je umjereni inhibitor izozima CYP2D6, slab inhibitor OATR1B1 / 1B3 / 2B1-posredovane transport i P-gp i slab induktor izoenzim CYP3A. Oprez treba primijeniti kada se koristi asunaprevir s podlogama tih izoenzima ili transportnih mehanizama uz pažljivo kliničko praćenje željenih terapeutskih učinaka i neželjenih učinaka. Asunaprevir in vitro Ne potiskuje izoenzime CYP1A2, CYP2C9 ili CYP2C19.

LS, čija je uporaba kontraindicirana u kombinaciji s asunaprevirom, prikazana je dolje (vidi "Kontraindikacije"). Lijekovi su grupirani prema mehanizmu i rezultatima interakcije.

Inhibicija CYP2D6 izoenzima asunaprevirom (povećanje sadržaja lijekova u krvnoj plazmi može dovesti do srčanih aritmija): antiaritmici - flekainid, propafenon; antipsihotici - tioridazin.

Jaka ili umjerena indukcija CYP3A izoenzima sa strane zajedničke medicine (može dovesti do nedostatka viroloških odgovora na asunaprevir): antiepileptički lijekovi - fenitoin, karbamazepin, fenobarbital; antibakterijski lijekovi - rifampicin, rifabutin, rifapentin; endotelni receptor antagonist - bosentan; sistemski GCS - deksametazon; Ljekovito bilje - preparati za St. John's wort parfemirani (Hypericum perforatum); ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze HIV-efavirenz, etravirin, nevirapin.

Značajno ili umjerene CYP3A izoenzima inhibicija zajednički koriste, u nekim slučajevima (primjer, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil), u kombinaciji s inhibicijom P-gp (Asunaprevira povećana koncentracija može povećati vjerojatnost i ozbiljnost nuspojava od strane hepatobilijarnog sustava): antifungalnih lijekova - ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, mikonazol; antibakterijski lijekovi - klaritromicin, eritromicin; BKK - diltiazem, verapamil; Inhibitori HIV proteaze - atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, darunavira, fosamprenavira.

Značajna inhibicija OATP1B1 ili 2B1 (može dovesti do nedostatka viroloških odgovora na asunaprevir): antibakterijski lijekovi - rifampicin; imunosupresivi - ciklosporin, sirolimus; hipolipidemični lijekovi - gemfibrozil.

Slijede informacije o interakcijama lijekova s ​​asunaprevirom s drugim lijekovima i kliničkim preporukama za uspostavljene i potencijalno značajne interakcije lijekova.

Daklatasvir 30 mg jednom dnevno: odstupaju klinički značajne interakcije - nije potrebna korekcija doze asunaprevira.

Peginterferon alfa 180 μg jednom tjedno i ribavirin 500 ili 600 mg dva puta dnevno: nema klinički značajnih interakcija - nije potrebna ispravka doze asunaprevira, peginterferona alfa ili ribavirina.

Omeprazol 40 mg jednom: ne postoje klinički značajne interakcije - nije potrebna prilagodba doze omeprazola ili drugih supstrata CYP2C19 izoenzima; korištenje ove kombinacije ne utječe na kinetiku asunaprevira.

Escitalopram 10 mg jednom dnevno: odstupaju klinički značajne interakcije - nije potrebna korekcija doze asunaprevira i escitaloprama.

Sertralin 50 mg jednom dnevno: nedostaju klinički značajne interakcije - nije potrebna korekcija doze asunaprevira i sertralina.

Losartan 25 mg jednom: ne postoje klinički značajne interakcije - nije potrebna korekcija doze losartana ili drugih supstrata izoenzima CYP2C9. U kombinaciji s angiotenzin II receptor blokatorima i asunaprevirom, ne očekuje se klinički značajna promjena kinetike asunaprevira.

Dextrometorfan 30 mg jednom: klinički značajno povećanje koncentracije dekstrometorfana (CYP2D6 izoenzima inhibicije od asunaprevira) - zahtijeva pažljivo praćenje na kombiniranu upotrebu dekstrometorfana ili drugih izozim CYP2D6 supstrata s asunaprevirom. Preporučuje se uzeti u obzir snižavanje doze osjetljive podloge izozimsku CYP2D6.

Digoksin 0,5 mg jednom: Klinički značajno povećanje koncentracije digoksina (P-gp inhibicije asunaprevira) - digoksin i drugi P-gp supstrata s uskim terapeutskim raspon treba oprezno u kombinaciji s asunaprevirom. Treba propisati najnižu dozu digoksina te pratiti koncentraciju digoksina u krvnoj plazmi. Da bi se postigao željeni terapeutski učinak, treba koristiti titraciju doze.

30 ug etinilestradiola 1 puta dnevno / noretindron acetat 1,5 mg po 1 puta dnevno (vysokodozirovannoe kontracepcije) + asunaprevir 100 mg 2 puta dnevno i 60 mg daklatasvir 1 puta dnevno: klinički značajne interakcije prilikom suprimjene na visoke doze COC odsutan, uz niske doze, COC (20 g etinil 1 puta dnevno / 1 mg noreindrona 1 jedanput na dan), uočeno je klinički značajno povećanje koncentracije etinil estradiol i noretindrona - za pacijente da Cocs preporuča korištenje vysokodozirovannyh COC, koji sadrži najmanje 30 mikrograma etinil estradiola u kombinaciji s noretindron acetat / norethidrona ili u kombinaciji s asunaprevirom. Simultano davanje nema klinički značajnog učinka na farmakokinetiku asunaprevira.

Rosuvastatin 10 mg jednom: Klinički značajno povećanje koncentracije rosuvastatina (potiskivanje OATP1B1 / 1B3 iz asunaprevira) - liječenje rosuvastatin, i drugi supstrati OATP1B1 / 1B3 može započeti s doziranjem preporučene kada se kombinira s asunaprevirom uz pažljivo praćenje nuspojava i terapijski učinak rosuvastatina.

Metadon, stabilna primjena za održavanje 40-120 mg: ne postoje klinički značajne interakcije - nije potrebna korekcija doze metadona u zajedničkoj primjeni s asunaprevirom.

Midazolam 5 mg jednom: klinički značajan pad u koncentraciji midazolam (izoenzima CYP3A indukcija od asunaprevira) - kombinacija s asunaprevirom treba oprezno u pogledu smanjenja midazolama u plazmi i smanjiti njegovu terapeutski učinak. Slično ostalim benzodiazepinima, koji eliminacije ovisi o izoenzima CYP3A.

Kofein 200 mg jednom: ne postoje klinički značajne interakcije - nije potrebna ispravka doze kofeina ili drugih lijekova metaboliziranih izoenzima CYP1A2.

predozirati

Simptomi predoziranja nisu opisani.

U fazi I kliničkih ispitivanja na zahtjev asunaprevira zdravih dobrovoljaca u dozi od 300 mg dva puta na dan nije neočekivane nuspojave zabilježene su i do 10 dana trajanja razdoblja. U kliničkim ispitivanjima, unos doza asunaprevira koji prelazi preporučene razine bio je povezan s povećanjem aktivnosti jetrenih enzima. Nema protuotrova za asunaprevir. Liječenje predoziranja s asunaprevirom mora sadržavati opće mjere podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja pacijenta. Zbog visokog vezanja asunaprevira na proteine ​​plazme, dijaliza se ne preporučuje za predoziranje.

Rute primjene

Mjere opreza za tvar Asunaprevir

Terapija s asunaprevirom treba izvoditi samo u bolesnika za koje se prema potrebi procjenjuje unos asunaprevira, pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju virusnih bolesti jetre.

U kliničkim studijama, učestalost povećanjem aktivnosti ALT i ACT bar 5 puta u odnosu na CaH je od 3 do 4%, povećava učestalost koncentracije bilirubin najmanje 2,6 puta je 1%. Kada se primjenjuje kombinacija asunaprevir + daklatasvir povećanu aktivnost ALT / ACT skloni razviti unutar prvih 13 tjedana liječenja (raspon od 4 do 24 tjedana), a zatim u većini slučajeva, jetreni enzim aktivnost vratio u normalu unatoč kontinuiranom uzimanja. Podaci o povećanju aktivnosti enzima jetre bili su reverzibilni u bolesnika koji su prestali liječiti prerano. Od 19 pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog povećane aktivnosti transaminaze, 16 bolesnika postiglo je kontinuirani virološki odgovor.

Potrebno je pratiti aktivnost jetrenih enzima tijekom terapije asunaprevirom. Procjena funkcije jetre trebala bi se provesti najmanje 1 puta tijekom 2 tjedna u prvih 12 tjedana liječenja i nakon svakih 4 tjedna. Ako postoji pogoršanje funkcije jetre, procjena funkcije jetre bi se trebala obavljati češće uz odgovarajuće mjere do prestanka liječenja. Kada se aktivnost jetrenih enzima povećava za 10 ili više puta u usporedbi s VGN tretmanom, treba odmah zaustaviti, a ne ponoviti.

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C i kompenziranom cirozom jetre (klasa A), razlike u sigurnosti i učinkovitosti u usporedbi s pacijentima bez ciroze nisu zapažene.

Sigurnost i učinkovitost kombinirane terapije asunaprevirom u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, s transplantiranom jetrom i drugim transplantiranim organima nije utvrđena. Uporaba lijeka za liječenje bolesnika s kroničnim hepatitisom C s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili HIV nije proučavana.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizama. Nisu provedene studije mogućeg utjecaja uporabe asunaprevira na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima. Ako pacijent razvije neželjene pojave koji bi mogli utjecati na sposobnost koncentracije, treba se suzdržati od vožnje i rada s strojevima.

Sunwapra® je službena uputa za uporabu

Registracijski broj:

Trgovačko ime pripreme:

Međunarodno neprijavljeno ime:

Oblik doziranja:

sastojci:

Svaka kapsula sadrži:
aktivna tvar: Asunaprevir 100,0 mg.
pomoćne tvari: Trigliceridi srednjeg lanca 150.0 mg, glitseromonokaprilokaproat (tip I), 150.0 mg Polisorbat 80 99,5 mg. 0,5 mg hidroklorid; ljuska: želatina 168,0 mg, sorbitol i sorbitanska otopina 60,4 mg, glicerol 50,4 mg, titan dioksid 2,0 mg, Opacode® Monogramming tinta, crna * q.s.
* - Sastavina tinte: etanol / etilacetat (SDA 35A alkohol) **, propilen glikol, crni željezov oksid, polivinil acetat ftalat, pročišćena voda, izopropil alkohol, polietilen glikol, amonijev hidroksid.
** - etanol, denaturiran s etil acetatom.

Opis:

Meke želatinske kapsule su oblika ovalne, neprozirne, od bijele do svijetložute boje, označene crnom bojom "BMS" na prvoj crti i označene su "711" u crnoj boji na drugoj liniji (pod "BMS"); sadržaj kapsula je svjetlo žuto prozirno rješenje.

Farmakoterapijska skupina:

ATX kod:

Farmakološka svojstva

farmakodinamiku
Asunaprevir je visoko specifičan agens izravnog djelovanja protiv virusa hepatitisa C (HCV) i nema izraženu aktivnost protiv drugih RNA i DNA koji sadrže viruse, uključujući virus humane imunodeficijencije (HIV). Asunaprevir je inhibitor kompleksa serinskih proteaza NS3 / 4A HCV proteina. Enzimski kompleks NS3 / 4A proteina je odgovoran za obradu HCV poliproteina za proizvodnju zrelih virusnih proteina potrebnih za virusnu replikaciju. Na temelju dobivenih podataka in vitro, To pokazuje da je većina aktivne protiv asunaprevir izoforme proteaza kompleksa NS3 / 4A predstavlja genotip 1 HCV (I1S50 [koncentracija pri kojoj je 50% inhibicije], za 1a je 0,7-1,8 nM, za lb: IC50 = 0.3 nM) i pokazuje smanjenu aktivnost protiv specifičnih izooblika za genotipa 2 (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) i 3 (Ukupno: IC50 = 320 nM). Aktivnost protiv izooblika genotipova 4a, 5a i 6a bila je 1,6, 1,7 do 0,9 nM. respektivno. U pokusima na replikaciji HCV u stanicama, asunaprevir je inhibirao replikaciju HCV genotipova la. lb i 2a u učinkovite koncentracije (50% smanjenje, ECso) 4, 1,2 i 230 nM. respektivno. Protiv hibridnih rcplikona kodiraju proteaze NS3 domenu koja odgovara HCV genotipom 4a, EC50 je od 1,8 do 7,6 MI.
Asunaprevir pokazao dodatak i / ili sinergističko međudjelovanje s interferonom alfa, inhibitori daklatasvirom, u interakciji s aktivnim mjestom u HCV NS5B ili alosterički inhibitori koji stupaju u interakciju s dijelovima ili 1 i NS5B VG'S i ribavirina u ispitivanjima korištenjem dva ili tri komponenti kombinacije ćelijski model HCV replikacije. Nije opaženo antagonizam u manifestaciji antivirusne aktivnosti.
otpornost
Odoljeti asunapreviru u kulturi stanica ocjenjuje uvođenjem supstitucije u NS3 bilo protsaze temelju prikladno replikacijske. U asunapreviru otporan genotip 1a replikacije HCV osnovni zamjene su identificirani u aminokiselina RI55K, DI68G i II70T. Rekombiiantpye replikoni sadrže zamjenske podatke potvrdila svoju ulogu u otpornosti na asunapreviru (smanjena osjetljivost na asunapreviru u 5-21 puta). U asunapreviru prema replikonima rezistentnim na HCV genotip lb osnovne supstitucije su identificirani na aminokiselinski D168A / G / II / V / Y. Rekombinantne replikoni sadrže podatke zamjene potvrdili su ulogu u otpornosti na asunapreviru (smanjena osjetljivost na asunapreviru 16-280 puta). HCV replikoni s supstitucija, daje otpornost na asunapreviru zadržavaju osjetljivost na interferonom alfa i ribavirinom, kao i druga sredstva za direktni antivirusni različitih mehanizama djelovanja, na primjer, inhibitore NS5A i NS5B kompleksa replikaciju HCV. Pokazano je da supstitucije amino kiselina u NS3 na položaju V36 i T54 otkriti u bolesnika liječenih telaprevir i boceprevir, i nisu postigli stalni virološki odgovor (SVR) nemaju utjecaj na antivirusne aktivnosti asunaprevira i ne utječe na uspješnost PA terapije. Nasuprot tome, amino zamjena kiselina R155K, V36M + R155K i AI56T / V, koji se mogu detektirati u pacijenata tretiranih s telaprevir i boceprevir nije postignut SVR pokazuju smanjena osjetljivost na asunapreviru (smanjena osjetljivost na 6-55 puta) i druge inhibitore NS3 proteaze,
Provedene su studije o odnosu između prirodnih amino kiselih supstitucija NS3 na početku (polimorfizama) i ishoda liječenja.
Učinkovitost kombinirane terapije sa daklatasvirom + asunaprevirom smanjena je u bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa lb zamjenjujući NS3-DI68K na početku. Učestalost ove supstitucije bila je 0,7% (6 od 905 pacijenata) i bila je početno prisutna u 2% (3 od 138) bolesnika koji su imali neučinkovitu terapiju.
Daklatasvir terapija kombinirani pripravci negipterferon alfa i ribavirinom: od 379 pacijenata s dostupni su od 4 NS3 genotipa su supstitucije na položaju (R155 R155K / T) i / ili DI68 (DI68E / N), povezane s otpornošću na asunapreviru. Od 4 pacijenta, tri pacijenta bili su neučinkoviti (svi su zaraženi HCV genotipom 1a).
Stabilnost koja je nastala tijekom liječenja kod pacijenata koji nisu postigli SVR
Većina bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa lb liječena je kombinacijom daklatasvir i asunaprevir. kada je neuspjeh liječenja imao zamjene povezane s otpornošću na asunaprevir i daklatasvir; zamjene NS5A-L31, NS5A-Y93H i NS3-DI68 bile su često (79%) opažene zajedno.
Supstitucije NS5A-Q30 i NS3-R155 promatrana najčešće u kombinaciji s neuspjeha obradbe kombinirani pripravci daklatasvir peginterferona alfa i ribavirinom (61%) u bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotip 1a, dok NS5A-L311 / M-Y9311 i NS3-D168V zabilježene su u jednom pacijentu s HCV s genotipom lb s neučinkovitom terapijom.

farmakokinetika
Farmakokinetička svojstva asunaprevira procijenjena u zdravih odraslih dobrovoljaca i bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nakon asunaprevira višestruko oralne doze od 100 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa daklatasvirom srednja vrijednost (koeficijent varijacije,%) maksimalne koncentracije (Cmax) je 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, područje ispod krivulje koncentracije-vremena od 0 do 12 h (AUC_0-12ch) bila je 1887 (77) ng * h / ml, a minimalna koncentracija (Cmin) bila je 47,6 (105) ig / ml.
Usisavanje i diodostuna
Apsorpcija je brza. Cmax of asunaprevir se opaža 1-4 sata nakon ingestije. AUC, Cmax, Cmin su ovisne o dozi, asunaprevira stabilne koncentracije u krvnoj plazmi opaža poslije 7 dana od lijeka kada se daje 2 puta na dan. istraživanje in vitro, provedeno s ljudskim stanicama linije Caco-2, pokazalo je da je asunaprevir supstrat za P-glikoetin (P-gp). Apsolutna biodostupnost lijeka je 9,3%.
U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima utvrđeno je da je jedna doza Doza asunaprevira 100 mg-prijam nishchi s visokim udjelom masti (oko 1000 kcal sa sadržajem masti od oko 50%), povećava opseg apsorpcije u odnosu na natašte, uz nemaju klinički značajna utječe na ukupnu biodostupnost asunaprevira, povećavajući Cmax i AUC za 34% i 20%. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) asunaprevira kad se uzme s hrane uočeno je nakon 1,5 sata, dok je u stanju gladovanja, to je oko 2,5 sata.
distribucija
istraživanje in vitro, provedena pas HEK-293 stanice je pokazalo da nosač supstrata asunaprevir jetrene hvatanje sustava OATP 1B1 i 2B1. Pojedinaca liječenih u asunaprevira 100 mg u meke želatinske kapsule, a nakon intravenozne injekcije od 100 ug asunaprevira. obilježen radioaktivnim ugljikovim C14 [14C] -asunaprevirom), volumen distribucije (V_ss) je 194 litre. Povezanost s proteinima plazme nije ovisna o dozi (proučavan je raspon od 200 mg do 600 mg kada se uzima dva puta dnevno) i više od 99%.
metabolizam
istraživanje in vitro pokazalo je da asunaprevir prolazi oksidativni metabolizam uglavnom kroz CYP3A isofermsite.
uzgajanje
S tim. da je nemodificirani asunaprevir osnovna tvar u plazmi nakon višestrukog doziranja, metabolizam je glavni put izlučivanja asunaprevira. Nakon oralnog davanja kod zdravih dobrovoljaca primanje jednostruke doze [14C] - asunaprevira, 84% ukupne radioaktivnosti izlučene kroz crijeva (uglavnom metabolita, nemodificirani asunaprevir 7,5% doze) i manje od 1% izlučuje putem bubrega (posebno u obliku metabolita). I asunaprevir i njegovi metaboliti određeni su u ljudskoj žuči.
Nakon višestruke primjene u zdravih dobrovoljaca asunaprevir, asunaprevira poluživota u rasponu od 17 do 23 sati, u bolesnika koji su asunaprevir u meke kapsule od 100 mg, zatim se intravenoznim ubrizgavanjem 100 ug [14 ° C] -. Asunaprevira. ukupni tlak zraka bio je 49,5 l / h.
Pacijenti s oštećenim funkcijama noći
Proučavana su farmakokinetička svojstva asunaprevira kod pacijenata bez HCV infekcije koji pate od bolesti krajnjeg stadija (PTCA) i bolesnika s dijalizom, nakon što je primijenjen asunaprevir 100 mg dva puta dnevno tijekom 7 dana. Prosječna vrijednost AUC asunaprevira bila je 10% niža, a Cmax 29% veća u bolesnika s 3PTC u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega.
Farmakokinetička analiza populacije bolesnika s kroničnim hepatitisom C s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom pokazala je da klirens kreatinina nije utjecala na farmakokinetičke parametre asunaprevira na klinički značajan način.
Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre
Farmakokinetička svojstva asunaprevira ispitan u bolesnika bez HCV infekcije s blagim (razred A), umjerenu (stupanj 13), i teške (stupanj C) stupnju bolesti jetre (na Child-Pugh) u usporedbi s pacijentima bez funkcije jetre abnormalnosti. Vrijednosti Cmax. AUC i Cm; n asunaprevira je značajno povećana (na 5.0, 9.8 i 32,9-struko, odnosno) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre i 22.9. 32,1 i 76,5 puta, odnosno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ali u usporedbi s vrijednostima tih parametara u zdravih dobrovoljaca.
Starije osobe
U starijih pacijenata bilo je promjena klirensa oralnom primjenom asunaprevira, ali nije bilo kliničkog učinka ove promjene na djelotvornost lijeka.
Pavle
Populacijske farmakokinetičke analize kliničkih studija pokazala utjecaj Iola na prividni volumen distribucije asunaprevira, ali opseg ovog učinka nije klinički značajna.

Upozorenja za uporabu

Liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre (uključujući cirozu) u sljedećim kombinacijama asunaprevira:

• s daklatasvirom za pacijente s virusom hepatitisa C genotipa 1b;
• s lijekovima daklatasvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom za pacijente s virusom hepatitisa C genotipa I.

kontraindikacije

• Lijek se ne smije koristiti u obliku monoterapije;
• Preosjetljivost na asunaprevir i / ili bilo koja pomoćna komponenta lijeka;
• U bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre (razina B i C u Child-Pughu, 7 ili više) i dekompenziranu bolest jetre;
• Istodobno uzimanje lijekova:
  • klirens koji jako ovisi o izozima 2D6 (CYP2D6) i citokroma P450 u kojima su povišene koncentracije u plazmi koji je povezan s ozbiljnim i / ili po život opasne događaja (uski terapijski indeks): flekainid. propafenon, tioridazin;
  • koji uglavnom ili umjereno inducirane izozim ZA (CYP3A) citokrom P450 n može tako dovesti do niže gustoće i gubitka učinkovitosti asunaprevira :. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampitsip, rifabutii rifapentin, nafcilina, bosentan, deksametazon pripravci Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, modafinil, nevirapin;
  • koja uglavnom inhibira ili umjereno izoenzima CYP3A te tako mogu dovesti do povećane koncentracije i povećana toksičnost asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, fosflukonazol, mikonazol, klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, nelfnpavir, ritonavir, sakvinavir, darunavira, fosamirenavir;
  • koji uglavnom Potisni transportni polipeptida (OATR) 2BI IB1 ili organskih aniona i, tako, može dovesti do smanjenja koncentracije u jetri i gubitak asunaprevira učinkovitosti kao što je rifampicin, takrolimus, sirolimus, gemfibrozil.
• U nazočnosti kontraindikacija za upotrebu kombinirane sheme lijekova (daklatasvir i / ili peginterferon alfa + ribavirin) pogledajte upute za uporabu odgovarajućih lijekova;
• Trudnoća i dojenje;
• Dob mlađe od 18 godina (učinkovitost i sigurnost nisu proučavani).

S oprezom
Jer se lijek primjenjuje u obliku kombinirane sheme kombinirana terapija treba oprezno, u uvjetima opisanim u uputama za uporabu svakog lijeka, dio kruga (daklatasvir i / ili peginterferona alfa i ribavirinom).
Zajedničko korištenje Sunvepre s drugim lijekovima može dovesti do promjene koncentracije i asunaprevira i aktivnih tvari drugih lijekova (vidjeti poglavlje "Interakcije s drugim lijekovima").

Primjena u trudnoći i tijekom dojenja

Daklatasvir + Asunaprevir
Nema adekvatnih i dobro kontroliranih studija u trudnica. U istraživanjima na životinjama koje su koristile doze koje su prekoračile terapeutsko (u 472 puta miševa, 1.2 puta kod zečeva), reproduktivna toksičnost lijeka nije otkrivena. Korištenje kombinacije daklatasvir (asunaprevir u trudnoći je kontraindicirano). U razdoblju liječenja s ovom kombinacijom preporučuje se korištenje adekvatnih metoda kontracepcije.
Nije poznato da li asunaprevir prodire u majčino mlijeko. Asunaprevir prodire u majčino mlijeko u životinjskim studijama, pa ako trebate koristiti lijek Sunvepra tijekom dojenja, trebate prestati s dojenjem.
Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Korištenje ribavirinom može uzrokovati urođene mane, intrauterini smrti, pobačaja, tako da treba biti pažljiv prilikom primjene strog režim koji uključuje ribavirin. Potreba za sprječavanje trudnoće kao što su pacijenti sami i žena čiji su seksualni partneri su pokazala terapiju. Terapija s ribavirinom ne bi trebao početi dok sve dok pacijent, plodnosti, i seksualni partneri muškog Iola neće koristiti najmanje dvije učinkovite metode kontracepcije, što je neophodno kako za cijeli tretman, kuka i najmanje 6 mjeseci nakon završetak. U tom razdoblju je potrebno za obavljanje standardnih testova za trudnoću. Kada se koristi kao oralnih kontraceptiva sredstvo za sprečavanje trudnoće preporuča se koristiti visoke doze oralnih kontraceptiva (koji sadrži ne manje od 30 mcg etinil estradiola u kombinaciji s noretindron acetat / noretindron).
Istraživanje interferona u pokusima na životinjama povezano je s abortivnim učincima čija se mogućnost razvoja kod ljudi ne može isključiti. Stoga, kod korištenja terapije, oba pacijenta i njihovi partneri trebaju koristiti odgovarajuću kontracepciju.

Doziranje i administracija

Preporučeni režim doziranja
Preporučena doza Sunvepre je 100 mg dva puta dnevno, bez obzira na unos hrane. Lijek treba koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima (vidi tablicu 1). i već na početku terapije, lijekovi asunaprevir i daklatasvir se uvijek koriste istodobno. Preporuke za doze drugih lijekova navedene su u odgovarajućim uputama, ali za medicinsku upotrebu. Terapija se preporučuje i za pacijente koji nisu prethodno primili terapiju za kronični hepatitis C i za pacijente s prethodnom neučinkovitosti terapije.

Tablica I. Preporučene sheme terapije lijeka Sunvepr kada se koristi u dozi od 100 mg dvaput dnevno kao dio kombinirane terapije