Detaljno liječenje Dasabuwir

Svake godine, pola milijarde ljudi zaraženo je virusom hepatitisa C (HCV), od kojih neki uspješno prolaze liječenje, drugi zaraženi čak niti sumnjaju na bolest. Činjenica je da se bolest dugo neprimijećuje zbog nedostatka kliničkih simptoma. S obzirom na prevalenciju patologije, u naše vrijeme postoji veliki izbor antivirusnih lijekova koji se koriste za kontrolu patogena.

Danas govorimo o novom drogom Dasabuvir.

Učinak lijeka

Lijek inhibira rad posebnog enzima (RNA polimeraza), koji kodira NS5B gen i odgovoran je za replikaciju virusa. Lijek ima maksimalni učinak protiv uzročnika genotipa 1 hepatitisa C.

Nakon oralne primjene Dasabuvir, njegova maksimalna koncentracija u krvi je postignuta nakon 5 sati. Lijek treba uzimati hranom, što povećava njegovu učinkovitost za 30%.

Sadržaj masnoća i sadržaj kalorija u hrani ne igraju ulogu.

Distribucija lijekova vrši se vezanjem na proteine ​​plazme. Metabolizam se javlja uz pomoć CYP2C8, nakon čega se 94% glavne aktivne tvari izlučuje kroz probavni trakt i oko 3% - s urinom.

Upute za Dasabuwir

Lijek je propisan da liječi hepatitis C s kompenziranom funkcijom jetre. Dasabuvir se upotrebljava u kombiniranoj terapiji u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima.

kontraindikacije

Dasabuvir ima ograničenja za imenovanje. One se odnose na:

• pojedinačna netolerancija glavne aktivne tvari ili pomoćnih sastojaka lijeka;
• pripravci koji sadrže estradiol (većina oralnih kontraceptiva, vaginalni prstenovi);
• lijekovi koji smanjuju koncentraciju Dasabuvir u krvotoku i smanjuju njegovu učinkovitost. Ova skupina uključuje fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, kao i biljni lijekovi s sv. Ivanovom pijeskom;
• lijekovi koji djeluju na CYP2C8, na primjer, gemfibrozil. Posljedica toga može biti usporavanje Dasabuvirove eliminacije i pojave znakova njegovog toksičnog djelovanja na tijelo;
• sub- i dekompenzirana hepatička insuficijencija;
• glukoza-galaktoza malapsorpcija;
• razdoblje laktiranja. U trenutku uzimanja lijeka treba zaustaviti prirodno hranjenje novorođenčeta;
• manjina;
• trudnoća. Tijekom liječenja, kontraceptivi se trebaju koristiti za sprečavanje začeća jer se učinak antivirusnog lijeka na embrij nije istraživao.

Značajke upotrebe u osobama različitih grupa

U bolesnika s cirozom i dekompenziranom disfunkcijom jetre, liječenje antivirusnim sredstvom prati hepatitis (zatajenje jetre) s komandom i smrću. U ovom slučaju, pitanje transplantacije žlijezde smatra se jedinom opcijom za njegu.

Nakon započinjanja terapije Dasabuwirom, osobe s blagom insuficijencijom jetre trebaju:

1. redovito praćenje biokemijskih parametara, osobito razine bilirubina i transaminaza (ALT, AST). To će omogućiti procjenu učinkovitosti terapije i prestati uzimati antivirusne lijekove u vrijeme kada se žlijezda pogoršava;
2. praćenje kliničkih simptoma (pojava novih ili regresija ascitesa, edemni dio i encefalopatija).

Prema rezultatima istraživanja, u manje od 1% slučajeva, ALT je povećao pet puta, što nije popraćeno kliničkim simptomima. Takve laboratorijske promjene promatrane su mjesec dana nakon početka terapije, nakon čega su se dva tjedna kasnije indeksi vratili u normalu. Značajno su veće bile transaminaze kod žena koje su uzimale oralne kontraceptive.

Bezuzročno povlačenje lijeka može dovesti do razvoja rezistencije na lijek kada se ponovno primjenjuje.

Tijekom liječenja, žena ili njezin seksualni partner zahtijevaju korištenje kontraceptiva kako bi spriječili začeće. Studije koje uključuju trudnice nisu provedene, pa je opasnost za embrij vrlo visoka. Koncepcija se također ne preporuča tijekom prve polovice godine nakon završetka terapije.

Što se tiče uzimanja lijeka u različitim dobnim skupinama, zabilježeno je da pacijenti u 45-75 godina nisu imali značajne razlike u farmakokinetici, kao ni u učinkovitosti lijeka. Istraživanja koja su uključivala osobe starije od 75 godina nisu provedena.

Kod žena, indeks ekspozicije Dasabuvir je 15-30% viši nego kod muškaraca. Tjelesna težina u rasponu od 66 do 86 kilograma nije imala značajan utjecaj na farmakološka svojstva lijeka.

Način primjene

Vodič za uporabu lijeka preporučuje uzimanje Dasabuvir s obrokom, jer to utječe na njegovu učinkovitost. Primijetimo da sadržaj masti i sadržaj kalorija nisu važni.

Jedna doza lijeka je 250 mg, što odgovara jednoj tableti. Uzmi Dasabuvir bi trebao biti dva puta dnevno. Tijek liječenja ne bi trebao biti prekinut. Iznimka je pojava ozbiljnih nuspojava i pogoršanje laboratorijskih parametara.

Lijek treba uzimati kako slijedi u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima: Ombitasvir + Parataprevir + ritonavir. U nekim slučajevima liječnik može koristiti kombinaciju Dasabuvir-a s ribavirinom:

• hepatitis C genotipa 1a bez ciroze i lb s krovnim promjenama u jetri tretira se kombinacijom lijekova tri mjeseca;
• La sa cirozom od 24 tjedna;
• 1b bez ožiljnog tkiva u jetri 3 mjeseca (Ombitasvir, Parataprevir, ritonavir, Dasabuvir bez dodavanja Ribavirin).

hepatitis C genotipa 1a bez ciroze

и1б s krovnim promjenama u jetri

Nuspojave

Nuspojave s različitom učestalošću javljaju se u kombiniranom liječenju hepatitisa C. Više neželjenih učinaka opaženo je uz dodatak Ribavirina.

Prema rezultatima kliničkih ispitivanja, pacijenti mogu biti poremećeni:

1. sa strane kože, svrbež osjet i erupcije;
2. cirkulacijski sustav smanjio hemoglobin;
3. dispeptički poremećaji probavnog trakta u obliku mučnine, ozbiljnosti u želucu i meteorizmu;
4. psihoemocionalno stanje nesanice, razdražljivost i letargija.

U odvojeno, trebali bismo reći o laboratorijskim promjenama. U biokemijskoj analizi je registrirana povećana aktivnost ALT-a i ukupnog bilirubina. S deseterostrukim povećanjem transaminaza, pitanje povlačenja lijekova razmatra se zbog visokog rizika dekompenzacije funkcije jetre i smrti.

Znakovi ozbiljnog zatajenja organa često se primjećuju u prvom mjesecu terapije, što se manifestira laboratorijski povećanjem bilirubina uz održavanje normalne ALT razine.

Za pravodobno prekinuti terapijski tečaj, ne dopuštajući dekompenzaciju jetre, potrebni su redoviti laboratorijski nadzor i procjena ozbiljnosti kliničkih simptoma.

Razlike od skupljeg droga

Dasabuvir se ne koristi kao monoterapija. Propisan je samo u kombinaciji s Ombitasvir, Parataprevir i Ritonavir.

Zahvaljujući kombinaciji snažnih antivirusnih lijekova, moguće je postići dobre rezultate u liječenju hepatitisa C. Lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja, pa utječu na patogena u svim fazama njegovog razvoja.

Dasabuvir je antivirusni lijek izravne akcije koji omogućuje postizanje potpunog oporavka kod bolesnika s hepatitisom C genotipa 1.

Analozi Dasabuvira prikazani su pripremanima Exviera i Virelakir. U jednoj tableti lijekova sadrži 250 mg glavnog aktivnog sastojka dasabuvir. Osim toga, to je dio kompleksa Vikeira Pak, koji ima dvije vrste tableta. Neki (ružičasti) sadrže Dasabuvir 250 mg, ostali (svijetlosmeđi), Ombitasvir (12,5 mg), Parataprevir (75 mg) i Ritonavir (50 mg).

Imajte na umu da Wikelakir sadrži laktozu, koja ograničava njegovu uporabu kod osoba s nedostatkom laktaze, kao i tolerancije na galaktozu.

Značajke interakcije s drugim lijekovima

Postoje specifične osobine Dasabwirove interakcije s lijekovima koje pacijent može istodobno uzeti s antivirusnim lijekom:

• koristiti s statinima. Ova grupa lijekova propisana je kako bi se smanjila razina kolesterola u krvotoku. Uz zajednički unos lijekova, koncentracija rosuvastatina prelazi uobičajene tri puta. U tom smislu, maksimalna doza statina bi trebala biti 5 mg / dan;
• srčani glikozidi, na primjer, digoksin ne utječe značajno na koncentraciju antivirusnih lijekova, međutim, laboratorijsko praćenje je još uvijek neophodno;
• antiaritmičkih lijekova. U krvotoku se može povećati sadržaj propafenona i amiodarona, što je opasno za život;
• nije potrebna prilagodba doze antikoagulanata (varfarina), ali je neophodno redovito praćenje razine INR;
• antifungalni lijekovi. Može se smanjiti koncentracija vorikonazola na pozadini antivirusne terapije, a ketokonazol se naprotiv povećava. U tom smislu, dnevna doza potonjeg ne smije prelaziti 200 mg;
• antihipertenzivima kao što je amlodipin. Povećana je njegova količina u krvotoku, što zahtijeva dvostruko smanjenje doze i kontrolu nad arterijskim tlakom, srčanom brzinom i kliničkim simptomima kod pacijenta;
• Steroidni lijekovi u obliku inhalacije za intranazalnu upotrebu (flutikazon) smanjuju razinu kortizola u krvi, što zahtijeva korekciju hormonske terapije;
• diuretici (furosemid). U pozadini antivirusne terapije, njegova se koncentracija povećava, tako da je smanjenje dnevne doze diuretika nužno na pola. U tom slučaju treba pratiti diurezu i opće stanje pacijenta;
• sedativni lijekovi (alprazolam), koncentracija lijeka povećava, što čini pacijenta pospano, apatično i bezbrižno. U tom slučaju je potrebno prilagoditi dozu hipnotike i pratiti pacijenta;
• imunosupresivi mogu povećati koncentraciju u krvi;
• ciklosporin se uzima u dozi koja iznosi 20% od normalno propisanih;
• beta-receptorski agonisti (salmeterol) postoji rizik od poremećaja kardiovaskularnog sustava (tahikardija, povećanje QT intervala na ECG);
• inhibitori proton pumpe (omeprazol), njegova koncentracija se smanjuje. U tom slučaju, instrukcija preporučuje povećanje doze omeprazola kako bi se postigao terapeutski učinak, kao i poštivanje vremenskog intervala između doza;
• levotiroksin - zahtijeva dinamičko promatranje;
• istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (ibuprofena) i hipoglikemije (glimepirid) ne zahtijeva korekciju doza.

Informacije proizvođača

Tvrtka Zydus Heptiza započela je s radom 1952. godine u Indiji. Do danas je globalno integrirani dobavljač farmaceutskih proizvoda. Glavni zadatak je pružiti pacijentima hepatitis C suvremenim lijekovima, čija je cijena pristupačnija u usporedbi s izvornim lijekovima. Zahvaljujući tome, mnogi ljudi širom svijeta mogu se liječiti i nadvladati HCV.

Zydus Heptiza pripada najvećim proizvođačima inovativnih lijekova koji se koriste u hepatitisu C. Da bi se spriječila prijevara, prema indijskom zakonu, njegov je trošak prikazan na svakom pakiranju lijekova. To vam omogućuje da spriječite prodaju lijekova na napuhane cijene.

Gdje kupiti?

Online lijek možete kupiti on-line, jednostavno ispunjavanjem zahtjeva. Važno je zapamtiti o prijevari i koristiti usluge samo službenih dobavljača antivirusnog lijeka u Ruskoj Federaciji. Portal prikazuje cijenu za Dasabuvir, informacije o isporuci i plaćanju lijekova.

Ovdje savjetnici u online načinu rada ili na telefonu mogu odgovoriti na sva pitanja od interesa i izračunati trošak punog tijeka liječenja hepatitisa C. Svakoj osobi jamči povjerljivost osobnih podataka. Postoji i mogućnost kupnje lijekova po planu obroka. Plaćanje se vrši po primitku i otvaranju paketa.

Još mislite da je teško liječiti hepatitis C?

Sudeći po činjenici da sada čitate ove retke - pobjeda u borbi protiv bolesti jetre nije na vašoj strani. I već si razmišljala o terapiji interferonom? Razumljivo je, jer hepatitis C je vrlo ozbiljna bolest, jer pravilno funkcioniranje jetre jamči zdravlje i dobrobit. Mučnina i povraćanje, žućkasto ili sivkasto ton kože, gorčina usta, zamračivanje urina i proljev. Svi ovi simptomi nisu poznati vama, a ne izgovorom.

Ali, možda je ispravnije postupati ne kao posljedicu, već razlog? Za liječenje preporučujemo korištenje suvremenih ruskih lijekova - sophosbuvir i daklatasvir. Pročitajte više >>

dasabuvir; Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir (Dasabuvir, Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir.)

sadržaj

Ruski naziv

Latinski naziv tvari je Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + ritonavir

Farmakološka skupina tvari Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + Ritonavir

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

Značajke tvari Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + Ritonavir

Antivirusni lijekovi koji djeluju protiv virusa hepatitisa C.

farmakologija

Skup tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir, kombinira 3 antivirusne lijekove izravnog djelovanja za liječenje infekcije s virusom hepatitisa C (HCV), s različitim mehanizmima djelovanja i ne-preklapa profil otpornosti, koji omogućuje da se bave hepatitis C virusom u različitim fazama života ciklus i ritonavir.

Dasabuvir je ne-nukleozidni inhibitor RNA-ovisne RNA polimeraze virusa kodiranog NS5B genom, što je neophodno za replikaciju virusnog genoma. Prema biokemijskim istraživanjima, dasabuvir inhibira polimeraznu aktivnost NS5B enzima rekombinantnog genotipa la i lb HCV s IC vrijednostima₅₀ 2,8 i 10,7 nM.

Ombitasvir je inhibitor HCV NS5A proteina koji je potreban za virusnu replikaciju. U studijama o repliciranim staničnim kulturama, vrijednosti EU₅₀ za ombitasvira su bile 14,1 i 5 nM za HCV genotipove la i lb, respektivno.

Paritaprevir je inhibitor HCV proteaze NS3 / 4A, koja je potrebna za proteolitičkim cijepanjem kodiranog HCV poliproteinu (u zrelih oblika proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) te je neophodna za replikaciju virusa. Prema biokemijskoj analizi, paritrapevin inhibira proteolitičku aktivnost NS3 / 4A proteaze rekombinantnog HCV genotipa la i lb s IC vrijednostima₅₀ 0,18 i 0,43 nM.

Ritonavir nema antivirusnu aktivnost protiv HCV. Ritonavir djeluje kao farmakokinetički pojačivač koji povećava C_maksimum paritrapeprivir u krvnoj plazmi i koncentraciju paritaprevira, mjereno neposredno prije uzimanja sljedeće doze i povećava ukupnu izloženost lijeka (tj. AUC).

Farmakokinetička svojstva kombinirane uporabe ombitaswir / paritaprevir / ritonavira i dasabuwir su procijenjena u zdravih odraslih osoba i kod bolesnika s kroničnim hepatitisom C.

Srednje vrijednosti C_maksimum (Ug / ml) i AUC (ng · h / ml) ombitasvira / paritaprevira / ritonavir prilikom primanja 25/150/100 mg po 1 puta dnevno u kombinaciji sa 250 mg dasabuvir 2 puta dnevno, dobivena od zdravih dobrovoljaca poslije uzimanja višestruke doze s hranom, su kako slijedi: dasabuvir - 1030 i 6840, ombitasvir - 127 i 1420, paritaprevir - 1470. i 6990, ritonavir - 1600 i 9470 respektivno.

Ombitasvir / paritrapeprir / ritonavir i dasabuvir apsorbiraju se nakon oralne primjene u prosjeku T_maksimum 4 do 5 sati. Ombitasvira ekspozicije dasabuvir i povećava proporcionalno dozi, a izlaganje paritaprevira i ritonavir povećava više od proporcionalno dozi. Koeficijent kumulacije ombitasvira i dasabuvir je minimalan, dok je za ritonavir i paritrapevir 1,5 do 2. Farmakokinetički C_ss za kombinaciju se postiže nakon otprilike 12 dana korištenja.

Učinak hrane na apsorpciju

Ombitasvir / paritaprevir / ritonavira i dasabuvir treba uzeti s hranom. Pri obavljanju svih kliničkih studija ombitasvir / paritaprevir / ritonavira i dasabuvir snimljene za vrijeme obroka.

Gutanjem povećava izloženost (AUC) ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir gotovo 82, 211, 49 i 30%, redom, u odnosu na prijam posta. Povećana izloženost bila ista bez obzira na vrstu hrane (kao što su hrana s visokim udjelom masti u usporedbi s umjerenim udjelom masti obrok) ili kalorija (oko 600 kcal u odnosu na 1000 kcal). Da bi se povećala bioraspoloživost, skup tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + ritonavir treba uzeti s hranom, bez obzira na masti ili unos kalorija.

Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i dasabuvir aktivno vežu za proteine ​​plazme. Vezivanje na proteine ​​plazme je praktički nepromijenjeni u bolesnika s bubrega ili jetre insuficijencije. Omjer koncentracija u krvi i krvnoj plazmi kod ljudi je od 0,6 do 0,8, što ukazuje da su paritrapeprir, ombitasvir i dasabuvir pretežno raspoređeni u krvnoj plazmi. Paritaprevir približno 97-98,6% veže se na proteine ​​ljudske plazme u koncentracijama u rasponu od 0,08 do 8 ug / ml. Ritonavir veže više od 99% na proteine ​​ljudske plazme u koncentracijama u rasponu od 0,007 do 22 μg / ml. Ombitasvir je približno 99,9% vezan za proteine ​​ljudske krvne plazme u koncentracijskom rasponu od 0,09 do 9 ug / ml. Dasabuvir je više od 99,9% vezan za ljudske proteine ​​plazme u koncentracijskom rasponu od 0,05 do 5 ug / ml.

U pokusima na životinjama, koncentracija paraprepivira u jetri bila je znatno veća od koncentracije u krvnoj plazmi (na primjer, omjer u jetri i krvnoj plazmi veći od 300: 1 u miševa). Istraživanje podataka in vitro ukazuju da je parapretrevir supstrat za prijenosnike jetre OATP1B1 i OATP1B3.

Metabolizam i izlučivanje

Metabolizam i izlučivanje lijeka proučavani su uz pomoć paritrapevir, ombitasvir, ritonavir i dasabuvir, označeni s 14 C izotopom.

Metode dijagnostike radioizotopa temelje se na otkrivanju, snimanju i mjerenju zračenja radioaktivnih izotopa. Ove metode omogućuju vam da istražite apsorpciju, kretanje u tijelu, nakupljanje u pojedinim tkivima, biokemijske transformacije i izolaciju tvari iz tijela.

Dasabuvir se pretežno metabolizira izoenzima CYP2C8 i, u manjoj mjeri, CYP3A izoenzima. Nakon uzimanja 400 mg dasabuvira (14C izotopnih obilježja) kod ljudi, dasabuvir, u nepromijenjenom obliku, bio je glavni sastojak (približno 60%); U krvnoj plazmi je otkriveno 7 dasabuwir metabolita. Najčešći metabolit u plazmi je M1, što je 21% AUC i in vitro pokazale su ista svojstva za HCV genotip 1 kao dasabuvir.

Ombitasvir se metabolizira hidrolizom amida nakon čega slijedi oksidativni metabolizam. Nakon primjene jedne doze od 25 mg (ombitasvira obilježen izotopom ugljika 14C), bez da druge lijekove u odgovarajući lijek nije ostaje promjene iznosio 8,9% od ukupnog volumena krvne plazme; ukupno je otkriveno 13 metabolita u plazmi. Ti metaboliti ne posjeduju antivirusnu ili bilo koju drugu farmakološku aktivnost.

Paritaprevir se metabolizira uglavnom CYP3A4 izoenzima i, u manjoj mjeri, CYP3A5 izoenzima. Nakon davanja jedne oralne doze od 200/100 mg paritaprevira (označen ugljikov izotop 14 ° C) / ritonavira odgovarajući lijek je glavna komponenta u cirkulaciji, što čini oko 90% u krvnoj plazmi. Plazma je otkrila najmanje 5 manjih metabolita paritrapevir, što odgovara približno 10%. Ti metaboliti nemaju antivirusnu aktivnost.

Ritonavir se pretežno metabolizira izoenzima CYP3A i, u manjoj mjeri, izoenzima CYP2D6. Gotovo cijela radioaktivnost krvne plazme nakon jednokratne doze oralne otopine od 600 mg ritonavira (označena s 14 C izotopom) u ljudskom tijelu bila je povezana s nepromijenjenim ritonavirom.

Nakon uzimanja dasabuwir s ombitasvir / paritrapevir / ritonavirom, prosječni T_1/2 dasabuvir je oko 5,5-6 sata. Nakon što je primio 400 mg (dasabuvir označen ugljikov izotop 14 ° C) izotope oko 94,4%, pronađen je u fecesu i male količine (oko 2%) u urinu.

Nakon uzimanja ombitasvir / pariteprevir / ritonavira sa ili bez dasabwir, prosječni T_1/2 ombitasvira iznosi oko 21-25 sati nakon uzimanja 25 mg (ombitasvira obilježen izotopom ugljika 14 ° C), izotopi oko 90,2% pronađen je u fecesu i male količine (1,91%) -, u mokraći.

Nakon uzimanja ombitasvir / pariteprevir / ritonavira sa ili bez dasabwir, prosječni T_1/2 paritaprevira iz plazme je oko 5,5 sati nakon ko-primjenom 200 mg paritaprevira (označen ugljikov izotop 14 ° C) sa 100 mg ritonavira, oko 88% od izotopa pronađen je u fecesu i male količine (8,8%) -, u mokraći.

Nakon uzimanja ombitasvir / paritrapevir / ritonavira, prosječni T_1/2 ritonavir u plazmi iznosila je oko 4 sata nakon primitka od 600 mg ritonavira (označen ugljikov izotop 14 ° C) u obliku oralne otopine 86,4% izotopa pronađen je u fecesu i 11.3% doze -, u mokraći.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe. Nema potrebe za podešavanjem doze u starijih bolesnika.

Djeca. Farmakokinetika u bolesnika djetinjstva nije istražena.

Seks i tjelesna težina. Nema potrebe za podešavanjem doze ovisno o spolu ili tjelesnoj težini.

Utrka i etnička pripadnost. Nema potrebe prilagoditi dozu ovisno o rasi i etničkoj pripadnosti.

Pogoršana funkcija jetre

Promjene izloženosti ombitasvira, paritrapevir, dasabuvir i ritonavira u bolesnika s blagom do umjerenom insuficijentom jetre nisu klinički značajne. Nije neophodno mijenjati dozu lijekova kod inficiranih HCV bolesnika s blagom ili umjerenom insuficijentom jetre.

Farmakokinetiku kombinacije 200 mg paritaprevira, 100 mg ritonavira, 25 mg ombitasvira i 400 mg dasabuvir procijenjena u bolesnika s blagim (klasa prema Child-Pugh), srednje (klasa B Child-Pugh) i teške (stupanj C iz Child-Pugh) stupanj hepatičke insuficijencije. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, u bolesnika s blagim zatajivanjem jetre C_maksimum i AUC paritaprevira, ritonavira i ombitasvira smanjeni su za 29-48, 34-40 i do 8%, prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC za dasabuvir su 17 do 24% veći.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, srednja vrijednost C_maksimum i AUC za paritrapevir su povećani za 26-62%, za ombitasvir i ritonavir, srednja vrijednost C_maksimum i AUC su smanjeni za 29-30 i 30-33% respektivno; srednje vrijednosti C_maksimum i AUC dasabuvir su smanjeni za 16-39%. Sigurnost i učinkovitost skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, kod pacijenata inficiranih s HCV nije instaliran umanjena jetre umjerena (klasa B Child-Pugh); međutim, prema farmakokinetičkim studijama, prilagodba doze najvjerojatnije nije potrebna.

U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost C_maksimum i AUC paritaprevir i dasabuvir povećali su se za 3,2-9,5 puta, a 0,3-3,3 puta, prosječne vrijednosti C_maksimum ritonavir su bili 35% niži, a AUC 13% veći, C_maksimum i AUB ombitasvira su smanjeni za 68 i 54%. Stoga, skup tableta koji sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritrapeprir + ritonavir ne smiju se koristiti za tešku insuficijenciju jetre.

Oštećena funkcija bubrega

Promjena izloženosti paritaprevira, ombitasvira, dasabuvir i ritonavira u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom je klinički beznačajna; te za HCV pacijenata zaraženih s blagim, umjerenim i teškim renalna insuficijencija mijenjati izgled doze tablete sadrže dasabuvir i potreban ombitasvir paritaprevir + ritonavir.

Farmakokinetiku kombinacije od 25 mg ombitasvira 150 mg paritaprevira i 100 mg ritonavira od 400 mg dasabuvir ili ne je procijenjena u bolesnika s blagim (Ci kreatinina području od 60 do 89 mL / min), srednje (Ci kreatinina od 30 do 59 ml / min) i teški (Cl kreatinin od 15 do 29 ml / min) stupanj zatajenja bubrega.

U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom, C_maksimum i AUC za paritrapevir bili su usporedivi (do 19% više), srednja vrijednost C_maksimum i AUC za ombitasvir bili su usporedivi (do 7% niži), prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC za ritonavir su bili 26-42% veći, a za dasabuvir je srednja vrijednost C_maksimum i AUC - veći za 5-21%.

U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s prosječnim stupnjem otkazivanja bubrega, C_maksimum bili su usporedivi (porast manji od 1%), a vrijednosti AUC bile su 33% veće, prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC za ombitasvir bili su usporedivi (do 12% niži), za ritonavir su prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC su veći za 48-80%, za dasabwir prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC su bili viši za 9-37%. U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s teškim bubrežnim zatajivanjem, srednja vrijednost C_maksimum za paritrapepril bili su usporedivi (povećanje manja od 1%) i AUC vrijednosti bile su 45% veće, za ombitasvir, srednja vrijednost C_maksimum i AUC su bili usporedivi (do 15% niži), za ritonavir su prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC su bili 66-114% viši, a također i za dasabwir prosječne vrijednosti C_maksimum i AUC su veći za 12-50%.

Primjena Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + Ritonavir

Kronični hepatitis C genotipa 1, uključujući pacijente s kompenziranom cirozom jetre, u kombinaciji sa ili bez ribavirina.

kontraindikacije

Preosjetljivost na ombitasvir, paritrapevir, ritonavir, dasabuvi. Poznata preosjetljivost na ritonavir (npr. Toksična epidermalna nekroliza ili Stevens-Johnsonov sindrom). Teška insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa C).

Kontraindikacije upotrebe ribavirina (uz kombiniranu uporabu seta tableta koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritrapeprir + ritonavir, i ribavirin); za informacije o kontraindicijama na korištenje ribavirina, potrebno je pročitati njegove upute za uporabu. Upotreba ribavirina kod žena tijekom trudnoće, kao i kod muškaraca čiji su partneri trudni. Simultano korištenje lijekova, čija koncentracija povećava u krvnoj plazmi može dovesti do ozbiljnih nuspojava i čišćenja koja značajno ovise o metabolizmu pomoću CYP3A izoenzima. Simultano korištenje lijekova koji su jaki inhibitori CYP2C8 (jer to može dovesti do značajnog povećanja koncentracije dasabvira u krvnoj plazmi i rizika od produljenja QT intervala). Simultano korištenje lijekova - jaki induktori izoenzima CYP3A (mogu značajno smanjiti koncentraciju paritrapevir, ombitasvir i dasabvir u krvnoj plazmi). Simultano korištenje lijekova koji su jaki induktori izoenzima CYP2C8 (jer to može dovesti do značajnog smanjenja koncentracije dasabwira u krvnoj plazmi). Simultano korištenje lijekova: alfuzozin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital; efavirenz; ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin, ergometrin, metilergometrin); gemfibrozil, lovastatin, simvastatin; midazolam i triazolam (u LF za oralnu primjenu); pimozid; rifampin; salmeterol; pripravci crnike sv. Ivana (St. John's Wort, Hypericum perforatum); sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije); rilpivirine; lopinavir / ritonavir; darunavir / ritonavir; Lijekovi koji sadrže etinil estradiol (npr. Kombinirani oralni kontraceptivi); atazanavir / ritonavir u fiksnoj kombinaciji. Djeca mlađa od 18 godina.

Ograničenja upotrebe

Kombinirano korištenje seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir i flutikazon ili drugih kortikosteroida, koji se metabolizira u izoenzim CYP3A4. Zajednička primjena s antiaritmijskim lijekovima. Mature insuficijencija umjerene težine.

Primjena u trudnoći i laktaciji

Rezultati kvalitetnih i dobro kontroliranih studija o korištenju tablete koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir nisu dostupne u trudnica.

U ispitivanjima na životinjama koriste ombitasvira / paritaprevira / ritonavira i njegovi glavni aktivni metaboliti u čovjeka (M29, M36) i dasabuvir, uočeno je bilo kakav utjecaj na razvoj embrija i fetusa. Koristeći paritaprevira / ritonavir koristi maksimalne doze ispitivanja odgovaraju 98-struki (miševa) ili 8x (kod štakora) preporučenog kliničkog doziranja kod ljudi. Maksimalna doza koristi za nanošenje ombitasvira ispitivanja odgovaraju 28-struki (miševa) ili 4 puta (u kunića) preporučuje kliničku dozu u ljudi. Najveća doza većih neaktivnih metabolita u ljudskoj studiji na miševima dali izloženosti 26 puta veći nego u ljudskom tijelu kada se koristi preporučene kliničke doze. Maksimalna doza koristi za nanošenje dasabuvir ispitivanja odgovaraju 48-struki (štakora) ili 12 puta (u kunića) preporučuje kliničku dozu u ljudi.

S obzirom na činjenicu da je nemoguće izvući zaključke o upotrebi lijeka u trudnica, na temelju podataka dobivenih na životinjama, skup tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir treba koristiti tijekom trudnoće samo ako se temelji kliničko stanje krajnje nužde,

Istovremena primjena ribavirina

Ribavirin može uzrokovati nepravilnosti i / ili smrt fetusa. Bolesnice i partnerice muških pacijenata trebaju poduzeti sve moguće mjere kako bi se izbjeglo trudnoću jer istraživanja na životinjama u svim vrstama izloženi ribavirinom, potvrđeno je izražen teratogeni i / ili embriotsidny učinak. Nemojte koristiti režim liječenja ribavirinom dok se ne postigne negativan rezultat testiranja trudnoće prije početka terapije. Za razdoblje liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon završetka žena preporučene su najmanje dvije učinkovite metode kontracepcije, žene s dobi dojenja i njihovih partnera, kao i muških pacijenata i njihovih partnera. Za vrijeme liječenja ribavirinom, planirani testovi trudnoće trebaju se provoditi mjesečno.

Nema podataka o prodiranju ombitasvira, paritrapevir, ritonavira ili dasabuvira i njihovih metabolita u majčino mlijeko kod žena. Paritaprevir i produkt njegove hidrolize M13 i ombitasvir dasabuvir nepromijenjena su prevladavajuće komponente nalaze u mlijeku dojilje štakora bez utjecaja na dojene djece. Zbog mogućnosti nuspojava zbog utjecaja lijekova na dojenčadi treba je odlučio prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje set tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, s obzirom na važnost terapije za majku. Pacijenti koji primaju ribavirin trebali bi pročitati njegove upute za uporabu.

Nuspojave Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + Ritonavir

Iskustvo kliničkog istraživanja

Ako je skup pilule sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, primjenjuje s ribavirinom, za dobivanje informacije o nuspojavama ribavirinom, to bi trebao biti upoznat s uputama za uporabu.

Procjena sigurnosti temelji se na kombinaciji podataka fazi 2 i 3 kliničkih istraživanja na pacijentima koji su primali više 2.600 set tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, sa ili bez da ribavirina.

Skup tableta koji sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritrapeprir + ritonavir, u kombinaciji s ribavirinom (uključujući bolesnike s cirozom)

Pacijenti koji primaju skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom, najčešće opaženi nuspojave (više od 20% pacijenata) su umor i mučnina. Broj pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) bolesnika bilo je prekinuto (s mogućnošću daljnjeg nastavka liječenja) zbog nuspojava. 7,7% (158/2044) pacijenata zahtijevalo je nižu dozu ribavirina zbog nuspojava.

Sigurnosni profil skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, i ribavirina u bolesnika s cirozom bio je isti kao onaj u pacijenata bez ciroze.

Upotreba seta tableta koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir, bez ribavirina

U kliničkoj studiji u bolesnika koji su primali niz tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir bez ribavirina, jedini zabilježeni štetni događaj bio je svrbež. Broj pacijenata koji su u potpunosti obustavili liječenje zbog nuspojava bio je 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) pacijenata je prekinulo liječenje zbog nuspojava.

su neželjene pojave povezane ili ne povezani sa skupom tableta koje sadrže dasabuvir i slijedeći ombitasvir + paritaprevir + ritonavir zabilježena u fazi 3 kliničkim ispitivanjima 1 u dvije slučajnog placebom kontroliranog ispitivanja (safir-I i-safir II), koje su uočene uz učestalost najmanje 5% veća nego u pacijenata tretiranih tijekom 12 tjedana postavljeni su tablete koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom u odnosu na one tretirane s placebom. Nadalje, ovdje također uključuje one negativne reakcije na 3 pokusa u kojima su pacijenti liječeni tijekom 12 tjedana navedenih tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir s ribavirinom ili bez (Pearl-II, III i perle bisera IV ), a te sporedne reakcije u studiji pacijenata s cirozom koji su primali set od tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom za 12 ili 24 tjedana (tirkiz II).

Rezultati su sljedeći:

Pored naziva nuspojava je i broj pacijenata koji su zabilježili taj učinak (u zagradama je svugdje prikazana učestalost pojavljivanja nuspojava u postocima). Rezultati studija SAPPHIRE-I i -II (N = 770) prikazani su točkom-zarezom u usporedbi s placebom (N = 255); daljnji rezultati istraživanja PEARL-II, -III i IV s ribavirinom (N = 401) ili bez ribavirina (N = 509); rezultati istraživanja TURQUOISE-II (bolesnici s cirozom) (N = 380).

Umor 263 (34) i 67 (26.3); 120 (29,9) i 135 (26,5); 148 (38,9).

Mučnina 172 (22,3) i 38 (14,9); 63 (15,7) i 43 (8,4); 72 (18,9).

Svrab 2 121 (15,7) i 11 (4,3); 48 (12.0) i 31 (6.1); 71 (18,7).

Druge manifestacije kože 3 (16) i (9) - samo za istraživanje SAPPHIRE-I i -II.

Insomnia 108 (14) i 19 (7.5); 49 (12.2) i 26 (5.1); 63 (16,6).

Slabost od 104 (13,5) i 17 (6,7); 36 (9) i 20 (3.9); 51 (13,4).

Anemija 41 (5.3) i 0; 30 (7,5) i 1 (0,2); 34 (8,9).

1 Navedene nuspojave se pojavljivali s učestalošću od više od 5% kod pacijenata liječenih kombinacijom tablete sadrže i dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom u odnosu na one tretirane s placebom u SAPPHIRE-I i -II.

Grupa pojma "svrbež" uključuje željeni izraz "svrbež" i "generalizirano svrbež".

3 grupiranje pojam uključuje: osip, eritem, ekcema, makulo-papularni osip makularne osip, dermatitis, uključujući alergijski i kontakt, makulopapularni osip, eksfolijativne fenomen, osip, popraćeno svrbežom, eritema osip, generalizirani osip, osjetljivost reakcije, psorijaze, kožnih reakcija, ulceracija, urtikarija.

Većina nuspojava u kliničkim ispitivanjima faze 3 bila su blaga (razina 1). Sigurnosni profil skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, ili u kombinaciji s ribavirinom je u skladu s postojećim sigurnosnog profila ribavirinom.

U ispitivanjima prekrupa II, -III i -IV, sa 7% bolesnika koji su primali skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir monoterapijom i 10% pacijenata tretiranih s njim u kombinaciji s ribavirinom, označena manifestacije u dermatitis oblik osipa. U ispitivanjima SAPPHIRE-I i -II u 16% pacijenata koji su primali skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir s ribavirinom i 9% bolesnika koji su primali placebo zabilježeno nepoželjne pojave na koži. U tirkizno II studija na 18 do 24% bolesnika koji su primali skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom ili 12 tjedana 24 zabilježeno nepoželjnu pojavu kože. Strogost većine fenomena klasificira se kao svjetlo. Registrirano ne ozbiljne pojave i ozbiljne reakcije kože, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, multiformni eritem, alergijskog dermatitisa povezane s uzimanjem droga (s eozinofilije i sistemskim simptomima).

Odstupanja od norme laboratorijskih pokazatelja

Prikazane su promjene pojedinih laboratorijskih pokazatelja tijekom liječenja.

Pored naziva laboratorijskog pokazatelja je broj bolesnika koji su imali taj učinak fiksni, učestalost pojave u postocima naznačena je u zagradama. Točka-zarezom prikazuje rezultate SAPPHIRE-I i -II u bolesnika koji primaju set tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + ritonavir plus ribavirin (N = 770) u usporedbi s placebom (N = 255); Studije prekrupa II, -III i -IV sa ribavirinom (N = 401), i bez ribavirina (N = 509); studije TURQUOISE-II (bolesnici s cirozom) (N = 380).

ALT> 5-20 × VGN 1 (3 stupnja) 6/765 (0,8%) i 10/254 (3,9%); 3/401 (0,7%) i 1/509 (0,2%); 4/380 (1,1%).

ALT> 20 × VGN (4 stupnja) 3/765 (0,4%) i 0; 0 i 0; 2/380 (0,5%).

Hemoglobin 3-10 × VGN (stupanj 3) 19/765 (2,5%) i 0; 23/401 (5,7%) i 2/509 (0,4%); 37/380 (9,7%).

Ukupni bilirubin> 10 × VGN (4 stupnja) 1/765 (0,1%) i 0; 0 i 0; 0.

1 VGN u skladu s laboratorijskim podacima.

Povećana aktivnost ALT u serumu

U kliničkim ispitivanjima je skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir + paritaprevir + ritonavir s ribavirinom ili bez najmanje 1% pacijenata koji nisu koriste estrogena PM, privremeni pojačana aktivnost ALT uočeno je u više od 5 puta ULN poslije započinjanje liječenja.

U žena s istodobnom primjenom lijekova koji sadrže etinilestradiol poboljšanje incidencije ALT povećao se na 25% (4/16). Učestalost klinički značajnim povećanjem ALT aktivnosti u žena koje su primale različite od etinil estradiola estrogene (npr estradiola, konjugiranih estrogena i), kao nadomjesno hormonsko liječenje je 3% (2/59).

U pravilu, ova pojava bila je asimptomatska, koja se očitovala tijekom prvih 4 tjedna liječenja i bila je riješena, ali nastavljena je terapija. Povećana aktivnost ALT-a, u pravilu, nije povezana s povećanjem koncentracije bilirubina. Cirroza nije bila čimbenik rizika za povećanje ALT aktivnosti. Za većinu pacijenata nije potrebno posebno praćenje biokemijskih parametara jetre.

Povišena koncentracija bilirubina

Privremeno povećanje koncentracije bilirubina (uglavnom posrednog) uočeno je u bolesnika koji su primali set tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom, koji je povezan s inhibicija paritaprevirom bilirubin transporter OATR1V1 / 1V3 i time hemoliza uzrokovane ribavirinom. Povećan bilirubin došlo nakon početka liječenja koncentracija nalazio na tjedan studije 1 i u potpunosti je dopušteno kao nastavak terapije. Povećanje koncentracije bilirubina nije bilo povezano s povećanjem koncentracije aminotransferaza. Učestalost povećanog neizravnog bilirubina bila je niža kod pacijenata koji nisu primali ribavirin.

Upotreba seta tableta koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir u bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

Uporaba seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom je procijenjena u bolesnika s 63 koinficirane s HCV / HIV-1, koja je primila antiretrovirusnu terapiju na stabilnoj osnovi. Najčešći su nuspojave registrirana najmanje 10% pacijenata, slabost (48%), nesanicu (19%), mučnina (17%), glavobolja (16%), pruritus (13%), kašalj (11%), razdražljivost (10%), icteric sclera (10%).

Povećanje koncentracije ukupnog bilirubina za 2 ili više puta s obzirom na IGN (češće zbog indirektnog bilirubina) zabilježeno je u 34 bolesnika (54%). 15 od njih primilo je atazanavir u razdoblju povećane koncentracije bilirubina, 9 pacijenata također je imalo sklerozu, žuticu ili hiperbilirubinemiju. U bolesnika s hiperbilirubinemijom nije bilo istodobnog povećanja aktivnosti aminotransferaze. Nije bilo slučajeva povećane aktivnosti trećeg stupnja ALT-a.

U 7 pacijenata (11%) bilježi se najmanje jedan slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina ispod 10 g / dL; u 6 od njih je provedena prilagodba doze ribavirina. U tim slučajevima, transfuzija krvi i primjena eritropoetina nisu bili potrebni.

Na kraju 12 i 24 tjedna terapije, srednji broj CD4 + T stanica smanjen je na koncentraciju od 47 i 62 stanica / mm3; u većini slučajeva nakon završetka terapije, pokazatelji su se vratili na početnu razinu. U 2 bolesnika zabilježeno je smanjenje broja CD4 + T stanica na koncentraciju manju od 200 stanica / mm3 tijekom terapije bez smanjenja CD4 +. Nema slučajeva oportunističkih infekcija povezanih s AIDS-om.

Upotreba seta tableta koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir, u primateljima transplantacije jetre

Uporaba seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom je procijenjena na 34 pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji jetre iz rekurencije HCV. Nuspojave zabilježene su za više od 20% bolesnika: slabosti (50%), glavobolja (44%), kašalj (32%), proljev (26%), nesanica (26%), astenija (24%), mučnina ( 24%), grčenja mišića (21%), osipa (21%). U 10 pacijenata (29%) zabilježeno je najmanje 1 slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina u koncentraciji manjoj od 10 g / dL. U 10 bolesnika, doza ribavirina je podešena zbog smanjenja koncentracije hemoglobina; u 3% (1/34) pacijenata, prekid terapije ribavirinom. 5 bolesnika primalo je eritropoetin; U svim tim pacijentima početna doza ribavirina bila je 1000-1200 mg dnevno. Krvne transfuzije nisu izvršene.

interakcija

U studijama in vitro On je istaknuo da su neki ritonavira inhibira citokrom P450 izosima, ali skup tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, u klinički relevantnim koncentracijama ne vrše značajan utjecaj na izoenzima CYP2C9 i CYP2C19.

Parataprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori P-gp in vitro, Međutim, nisu zapažene značajne promjene u interakciji skupine dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir s substratom osjetljivim na digoksin P-gp.

Paritaprevir je inhibitor polipeptida organskih aniona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3). Parataprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori proteina rezistencije na karcinom dojke (Protein otpora raka dojke, BCRP).

Paritaprevir, ombitasvir dasabuvir i inhibitori izoforme 1A1 (UGT1A1) UDP-GT, a ritonavir je inhibitor izoenzima citokroma CYP3A4. Kombinirano korištenje seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, s lijekovima koji se primarno metabolizira pomoću CYP3A izoenzima ili su supstrati za UGT1A1, BCRP, OATP1B1 OATR1V3 ili mogu dovesti do povećane koncentracije u plazmi takvih lijekova.

Paritaprevir, ombitasvir, ritonavir i dasabuwir in vivo ne inhibira organski anion transporter (OAT1) također vjerojatno da oni inhibiraju transporteri organske katione (OCT1 i OST2), organski anion transportere (OAT3) ili višestruke otpornosti na proteine ​​i uklanjanje toksina (Mate1 i MATE2K) pri klinički relevantnim koncentracijama; Dakle, skup od tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, ne utječe na podatke put izlučivanje putem bubrega.

Učinak drugih lijekova na skup tablete koje sadrže dasabuvir i ombitasvir + paritrapepril + ritonavir

Zajednička uporaba skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, sa jakim inhibitorima CYP3A izoenzima može povećati koncentracija paritaprevira 2 puta. Zajednički za prihvat tablete koje sadrže set dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, s lijekovima koji uzrokuju izoenzima CYP3A, očekuje se da smanji koncentracija dasabuvir, paritaprevira, ombitasvira i ritonavira u plazmi i smanjuje svoj terapeutski učinak. Kombinirano korištenje seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, s lijekovima koji inhibiraju izozim CYP2C8, dasabuvir može povećati koncentraciju u plazmi. Zajednički za prihvat tablete koje sadrže set dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, s lijekovima koji uzrokuju izoenzima CYP2C8, očekivano dovodi do niže dasabuvir koncentracije u plazmi i smanjuje njegovu terapeutski učinak.

Promjena izloženosti (C_maksimum i AUC) paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir od 0,5 do 2 puta se ne smatraju klinički značajnim i ne zahtijevaju prilagodbu doze.

Skup tableta koji sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritrapepril + ritonavir mogu se davati zajedno s lijekovima koji su inhibitori CYP3A izoenzima. Istodobno je protudikazivno kombinirati njegovo prihvaćanje s jakim inhibitorima izoenzima CYP2C8 ili induktorima izoenzima CYP3A / 2C8.

Parataprevir, dasabuvir i ritonavir su supstrati P-gp. Paritaprevir i dasabuvir su supstrati BCRP-a. Ombitasvir je supstrat za P-gp i / ili BCRP. Paritaprevir je supstrat OATP1B1 i OATP1B3. Međutim, nije vjerojatno da će inhibicija P-gp, BCRP, OATP1B1 ili OATR1V3 dovesti do klinički značajnog povećanja izloženosti s tabletama koje sadrže set dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir.

Uspostavljena i druge potencijalne interakcije s lijekovima

Profil interakcije lijekova koji se koriste zajedno sa skupom tableta koji sadrže dasabuvir i ombitasvir + paritrapepril + ritonavir razvijeni su za brojne najčešće propisane lijekove za zajedničku uporabu.

Ako pacijent trenutno već prima lijek (ovi) koji je vjerojatno da će imati potencijal za interakcije lijekova, ili počeo da se njegov (njihov) postavljen tijekom terapije tabletama koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + ritonavir, preporuča se uzeti u obzir potrebu za korekcijom dozu istovremenog lijeka ili neophodnog kliničkog praćenja.

Ako tijekom liječenje set tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, ispravlja doze lijekova koriste zajedno, na kraju terapije tableta koje sadrže set dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir opet treba držati njihovu korekciju.

Utvrđena interakcija lijekova na temelju podataka iz studija o interakciji lijekova lijekova

Daju se informacije o učincima kombinirane upotrebe seta tableta koje sadrže dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir na koncentracije lijekova koji se rabe zajedno. Pri imenovanju zajednički korištenih sljedećih lijekova nije potrebna prilagodba doze tablete s dasabuwir i ombitasvir + paritrapepril + ritonavir (u daljnjem tekstu "kit").

Položaj strelice označava smjer izmjene izloženosti (C_maksimum i AUC) (# = više od 20% povećanje, $ = smanjenje za više od 20%, 1 = nema promjena ili manja od 20% promjena).

Klasa popratnih lijekova (LS) / naziv DV, utjecaj na izložbu, komentari su dani.

digoksin: 1 izloženosti digoksinu. Unatoč činjenici da prilikom poduzimanja korekcije doze digoksina nije potrebno, preporuča se pratiti koncentracije digoksina u serumu.

Amiodaron, bepridil, disopiramid, flekainid, lidokain (sistemsko davanje), mekeksiletin, propafenon, kvinidin: # izloženost antiaritmijskim lijekovima. Koristite s oprezom; preporuča se pratiti (ako je moguće) terapijsku koncentraciju antiaritmikih lijekova na pozadini zajedničke primjene s kitom.

varfarin: 1 izloženost varfarinu. Unatoč činjenici da prilikom prilagođavanja doze varfarina nije potrebna, preporučuje se nadzor nad INR.

ketokonazol: ekspozicija ketokonazola. Nije preporučljivo koristiti doze ketokonazola koji prelaze 200 mg / dan.

vorikonazol: ekspozicija vorikonazola. Zajednička uporaba kompleta i vorikonazola nije preporučljiva, osim ako prednosti korištenja ove kombinacije ne premašuju potencijalne rizike.

amlodipin: izloženost amlodipinu. Preporuča se smanjiti dozu amlodipina za 50% i provoditi kliničko praćenje pacijenata.

flutikazon: izloženost flutikazonu. Kombinirana upotreba Seta s inhaliranim ili nazalnim flutikazonom može smanjiti koncentraciju kortizola u serumu. Razmotriti mogućnost korištenja drugih GCS, osobito u slučaju dugoročnih terapijskih terapija.

Ethinyl estradiol / norgestimate: 1 izloženosti etinilestradiolu. Kontraindicirana primjena s kitom.

Etinil estradiol / noretindron: metaboliti norgestima - # izlaganje norgestrela, # ekspozicija noregestromina. Kontraindicirana primjena s kitom.

furosemid: # C_maksimum furosemid. Preporuča se klinička promatranja bolesnika. Moguće je smanjiti dozu na 50% ovisno o kliničkom odgovoru.

Antivirusno (HIV) znači

Atazanavir / ritonavir. Atazanavir, uzimanje ujutro: 1 izloženost atazanaviru. Atazanavir treba uzimati bez ritonavira, budući da je ritonavir već prisutan u kompletu. Doza atazanavira 300 mg (bez ritonavira) treba uzeti samo ujutro.

Atazanavir + ritonavir (večernji prijem): 1 izloženost atazanavira, # izloženost parapraviru, # izloženost ritonavira. Atazanavir + ritonavir je kontraindiciran zajedno s Naborom u večernjim satima.

Darunavir / ritonavir: $ C_korito danmavir. Kontraindicirana primjena s kitom.

Lopinavir / ritonavir: (400/100 mg dva puta dnevno ili 800/200 mg jedanput dnevno) 1 izloženost lopinavira / ritonavira, izloženosti paritrapeviru.

Lopinavir / ritonavir 400/100 mg dvaput dnevno i 800/200 mg jedanput dnevno (navečer) izloženost parapraviru. Zajednička uporaba lopinavira / ritonavira i kit je kontraindicirana.

rilpivirine: # ekspozicija rilpivirin. Zajednički primanje seta Rilpivirin jednom dnevno je kontraindiciran zbog mogućnosti produljenja QT intervala s većom izloženošću rilpivirinu.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

rosuvastatin: # izloženost rosuvastatina. Doza rosuvastatina ne smije prijeći 10 mg dnevno.

pravastatin: Ekspozicija pravastatin. Doza pravastatina ne smije prelaziti 40 mg dnevno.

ciklosporin: # izlaganje ciklosporinu. Na početku sheme zajedničke primjene s kitom, 20% ukupne dnevne doze ciklosporina treba primjenjivati ​​jednom dnevno u kombinaciji s paritrapeprir / ritonavir / ombitasvir. Potrebno je pratiti koncentraciju ciklosporina i po potrebi prilagoditi dozu i / ili učestalost primjene.

takrolimus: takrolimus izlaganja. U slučaju kombinirane primjene takrolimusa s Naborom, 0,5 mg takrolimusa treba primjenjivati ​​jednom tjedno. Potrebno je pratiti koncentraciju takrolimusa i prilagoditi dozu i / ili učestalost primjene ako je potrebno.

Dugo djelujući beta-adrenergični agonisti

salmeterol: # izlaganje salmeterolu. Kombinirana upotreba kompleta i salmeterola je kontraindicirana. Kombinirana uporaba može povećati rizik od nuspojava iz CAS-a povezane s primjenom salmeterola, uključujući. povećan QT interval, palpitations i sinus tahikardija.

Buprenorfin / nalokson: # ekspozicija buprenorfina, # izloženosti norbuprenorfinu. U pozadini zajedničke aplikacije s Set, nije potrebno podesiti dozu buprenorfina / naloksona. Preporuča se pratiti stupanj sedacije i kognitivnih pojava.

Inhibitori protonske pumpe

omeprazol: ekspozicija omeprazola. Praćenje pacijenata za otkrivanje smanjenja učinkovitosti omeprazola. Preporuča se povećati dozu omeprazola u bolesnika čiji simptomi nisu adekvatno kontrolirani; izbjegavati korištenje više od 40 mg dnevno omeprazola.

alprazolam: # izloženost alprazolama. Preporuča se klinička promatranja bolesnika. Moguće je smanjiti dozu alprazolama ovisno o kliničkom odgovoru.

Lista Poruka, zajedničko korištenje sa skupa tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir kontraindicirana, zastupljena u „Contra”.

Lijekovi kojima se interakcija lijekova u zajedničkoj primjeni nije promatrala

U studijama koje se odnose na interakcije lijekova nije otkrilo klinički značajne interakcije između skupa tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, a sljedeći najčešće propisanih lijekova zajedno: buprenorfin, metadon, nalokson, duloksetin, escitalopram; noretisteron; tenofovir, emtricitabin, raltegravir; Zolpidem.

Kada se kombinira, nije potrebna prilagodba doza.

predozirati

Najviša dokumentirani Jednostruka doza postavljen zdravih dobrovoljaca, su 400 mg za paritaprevira (ritonavir 100 mg), 200 mg ritonavira po 100 mg (paritaprevira), 350 mg i 2000 mg za ombitasvira dasabuvir. U slučaju predoziranja preporuča se pratiti pojavu bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i, ako je potrebno, neposrednu odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Rute primjene

Mjere opreza tvari Dasabuvir; Ombitasvir + Paritateapyr + Ritonavir

U kliničkim ispitivanjima postaviti i tablete koje sadrže dasabuvir ombitasvir + paritaprevir + ritonavir s ribavirinom ili bez ribavirina, oko 1% promatrane prolazne asimptomatske, povećanje ALT aktivnost za više od 5 puta ULN (cm. „Sporedni učinci”).

Povećana aktivnost ALT znatno zabilježena je u žena koje su uzimale lijek na temelju etinilestradiola Cocs npr kontracepcijskih flastera i vaginalni kontracepcijske prsten (cm. „Contra„). Pojačana aktivnost ALT tipično promatrana tijekom 4 tjedna liječenja i smanjene u 2-8 tjedana od početka porasta aktivnosti ALT s tabletama koje sadrže nastavak terapiju biranje dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir s ribavirinom ili bez ribavirinom. Prestati uzimati lijekove koji sadrže etinilestradiol, prije primjene skupa tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir. Tijekom terapije seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, preporuča se koristiti alternativne metode kontrole rađanja (poput oralnih kontraceptiva, progestin bazi ili ne-hormonska kontracepcija). Nastavak primanje PM sadrži etinilestradiol preporučuje započeti nakon otprilike 2 tjedna nakon završetka terapije, set od tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir.

Kod žena koje su primile nikakvu etinil estradiol i druge estrogene (poput estradiola i konjugirane estrogene) kao hormonske nadomjesne terapije, pokazatelji ALT aktivnosti korespondira sa slike snimljene u bolesnika koji nisu bili estrogen. Međutim, budući da je broj bolesnika prima drugi estrogeni, je ograničena na njih koriste u kombinaciji sa skupom i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir s oprezom.

Biokemijske vrijednosti jetre treba mjeriti u prvih 4 tjedna liječenja, a ako pokazatelji ALT aktivnost u serumu prelazi ULN, potrebu za re-istražili i dalje pratiti aktivnost ALT u ovih bolesnika, kao što su:

- pacijenti trebaju biti obaviješteni o potrebi konzultacija s liječnikom ako dožive umor, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, žutica ili obezbojenost stolice;

- obzir prekida korištenje seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, ako pokazatelji ALT u serumu veća od aktivnosti ULN 10 puta.

Rizici povezani s istovremenom primjenom ribavirina

U slučaju kombiniranog korištenja skupa tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir s ribavirinom treba uzeti u obzir prevenciju i mjere primjenjive na ribavirinom, a posebice neželjene trudnoće. Kompletan popis upozorenja i mjera opreza protiv primjene ribavirina nalazi se u uputama za njegovu uporabu.

Rizici povezani s nuspojavama ili smanjenje učinka terapije zbog istodobne primjene s drugim lijekovima

Kombinirana upotreba nekih lijekova može dovesti do poznatih ili potencijalno značajnih interakcija lijekova, kao rezultat toga:

- Gubitak terapeutske učinkovitosti, možda - s razvojem otpornosti.

- Klinički značajne nuspojave povezane s povećanjem izlaganja lijeka, koji se koristi u sprezi sa skupom i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir ili pomoćne tvari.

U „suradnju” sadrži mjere za otklanjanje mogućih i poznatih značajne interakcije između lijekova, uključujući preporuke za doziranje lijekova. Trebalo bi procijeniti mogućnost interakcije lijeka prije primjene skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, i tijekom liječenja; preporuča praćenje nuspojava povezanih s uzimanjem lijekova koji se koriste zajedno sa aktivnim i pomoćnim tvarima navedenih tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir.

Koristite s flutikazonom

Flutikazon - GCS, metaboliziran izoenzima CYP3A.

Mora se paziti kada se koriste u kombinaciji skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + ritonavir i flutikazon ili drugih kortikosteroida, koji se metabolizira u izoenzim CYP3A4. Kombinirano korištenje inhalacijskih kortikosteroida metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A može povećati sistemsku izloženost GCS; On je izvijestio slučajeva Cushingov sindrom i kasnije suzbijanju nadbubrežne funkcije lijekova koji sadrže ritonavir. Kombinirano korištenje seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, naročito za dugotrajnu terapiju treba uvesti samo ako potencijalna korist liječenja prevagnuti rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida.

U bolesnika s blagim insuficijenciju jetre (razred A od Child-Pugh) Doza potrebna za podešavanje. Sigurnost i učinkovitost skupa tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir u pacijenata inficiranih s hepatitisom C, a umjereno zatajenje jetre (klasa B Child-Pugh) nije utvrđeno, ne preporuča se primjenjivati ​​kod bolesnika s umjerenim insuficijenciju jetre ; kontraindiciran kod bolesnika s teškim insuficijenciju jetre (klase C prema Child-Pugh); ne preporučuje se za primjenu u bolesnika s dekompenziranom bolesti jetre.

Prije i tijekom terapije treba pratiti testove funkcije jetre.

Rizik od razvoja otpornosti na inhibitore proteaze HIV-1 u bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

Ritonavir, koji je dio seta tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, odnosi se na HIV inhibitora proteaze 1, te može doprinijeti izboru supstitucija amino kiselina povezane s otpornošću na inhibitore proteaze HIV-1. Pacijenti su koinficirane s HCV / HIV-1, koji su dobiveni set tijek terapije tableta koje sadrže dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, treba provodi antiretrovirusne terapije usmjerene na smanjivanje rizika od razvoja otpornosti na inhibitore HIV-1 proteaze.

Pacijenti nakon transplantacije jetre

Sigurnost i učinkovitost skupa i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom je ispitivan u 34 bolesnika s genotipom 1 HCV nakon transplantacije jetre (najmanje 12 mjeseci nakon transplantacije, jetre). Glavni ciljevi ovog istraživanja bio je ocijeniti sigurnost i odrediti udio pacijenata koji su postigli neprekidan virološki odgovor u 12 tjedana nakon tretmana (SVR12) i nakon 24 tjedana liječenja, niz tableta koje sadržavaju dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir u kombinaciji s ribavirinom. Početna doza ribavirina je od 600 do 800 mg dnevno kao najčešće koristi na početku i na kraju liječenja od tableta koje sadrže set dasabuvir i ombitasvir paritaprevir + + ritonavir.

Trideset i četiri sudionika koji nisu primali tretman za HCV nakon transplantacije jetre i koji su imali rezultat o fibrozi na ljestvici Metavir - 2 ili manje (29 s HCV genotipom 1a i 5 s HCV genotipom lb) uključeni su u kliničke studije. Trideset i jedan od 32 pacijenta za koje su dobiveni podaci u vremenskoj točki SVR12 (96,9%) dosegao je SVR12 (96,3% u bolesnika s genotipom 1a). Jedan pacijent s genotipom HCV 1a imao je relaps nakon tretmana.

Ukupna sigurnosni profil koji se sastoji od tablete i dasabuvir ombitasvir + paritaprevir + ritonavir s ribavirinom u pacijenata inficiranih HCV nakon transplantacije jetre bio je isti kao onaj od bolesnika koji su primali skup i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir + paritaprevir + ritonavir u kombinaciji sa ribavirina u fazi 3 kliničkim pokusima, s izuzetkom anemije. Deset pacijenata (29,4%) imalo je najmanje jedan vrijednosti hemoglobina (nakon pokretanja) je manja od 10 g / dl. U 55,9% (19/34) pacijenata je smanjena doza ribavirin i 2,9% (1/34), upotreba ribavirina je poništena. Promjena dozu ribavirina nije utjecao na stopu postizanja SVR. Kod 5 bolesnika zahtijeva uporabu eritropoetina (u svih 5 bolesnika je korišten ribavirin dnevno u početnoj dozi od 1000 do 1200 mg. Nijedan pacijent potrebna transfuzija krvi).

Ostali genotipovi HCV

Za bolesnike zaražene drugih genotipova HCV, osim genotipa 1 skup sigurnosti i djelotvornosti i tableta koje sadrže dasabuvir ombitasvir paritaprevir + + ritonavir, nije utvrđeno.

Učinak kombinirane uporabe ombitasvira / paritaprevira / ritonavira i dasabuvir na QTc intervala procijenjeni su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji s placebom i aktivnim kontrole (moksifloksacin 400 mg), 4 puta križana vlasi, pažljivo praćenje QT u 60 zdravih ispitanika primanje ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i dasabuvir. U studiju za otkrivanje malih učinak u dozama većim od terapeutski - paritaprevir 350 mg, 150 mg ritonavira, ombitasvir dasabuvir 50 mg i 500 mg su pokazali klinički značajno produženje QT intervala.

Posebne upute

Dasabuwir tablete sadrže laktozu u svom sastavu, stoga je kontraindicirano koristiti ih za pacijente s nedostatkom laktoze, netolerancijom galaktoze, malapsorpcijom glukoza-galaktoza.