Imunitet u različitim oblicima hepatitisa C

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Institut za biomedicinsku kemiju, RAMS, Moskva.

Popis kratica:
IFN - interferon,
CTL - citotoksični T limfociti,
HLA je ljudski leukocitni antigen,
TNF - tumor nekroze faktor.

UVOD

Oko 3% svjetske populacije zaraženo virusom hepatitisa C (HCV), koji predstavlja ozbiljnu prijetnju za ljudsko zdravlje zbog vrlo visoke vjerojatnosti (85%) od kroničnog hepatitisa C (HHO), vodeći s vremenom do ciroze i hepatocelularnog karcinoma.

Većina ljudi s akutnim hepatitisom C, imunološki sustav ne može eliminirati virus, omogućujući mu da se replicira u dugom nizu hepatocita i drugim stanicama. Dakle, pacijenti imaju jak humoralni i stanični imunološki odgovor na oba strukturnih i ne-strukturnih proteina na virusaA rekonvalescentima i pokusno zaraženih čimpanzi (samo osjetljivosti životinja) su nezaštićeni od ponovljenog ponovne infekcije istog ili drugog izolat virusa. Osim toga, imaju uobičajenu vjerojatnost razvoja HCV. Sve ove činjenice ukazuju na nedostatak zaštitnog imuniteta nakon akutnog hepatitisa C i to posebno relevantne mehanizme pretraživanja kojima se virus može izbjeći prepoznavanje i uklanjanje neutralizirajućih antitijela i stanica imunosnog sustava.

Ovaj je pregled posvećen ulozi virusnih čimbenika u razvoju kronične infekcije HCV i obilježja imunosti u akutnom i kroničnom hepatitisu C.

ZNAČAJKE VIRUSKE STRUKTURE.

HCV genom je mali kuglasti virus koji ima protein-lipidnu omotnicu, nukleokapsid i jednolančanu linearnu RNA. Veličina virusa prema različitim metodama analize je oko 30-60 nm. U taksonomskoj hijerarhiji, HCV pripada obitelji Flaviviridae prema rodu Hepacivirus.

RNA virusa se sastoji od 9.400-9.600 nukleotida i ima pozitivan polaritet. Genom ima jedan otvoreni okvir za čitanje, omeđen na 5 'i 3' krajevima nekodiranim područjima (NPO). Otvoreni okvir za čitanje kodira polipeptid, čija vrijednost varira za različite izolate virusa od 3008 do 3037 aminokiselinskih ostataka. Ovaj polipeptid se cijepa virusnim i staničnim signalnim proteazama u 3 strukturna i 6 ne-strukturnih proteina (Slika 1).

Slika 1. Shema početnog viralnog polipeptida i njegove obrade. Simboli pokazuju mjesta cijepanja: - signalne stanične peptidaze; NS2 / NS3 proteaza; | | viralne serinske proteaze. Aminokiselinski ostaci virusnih bjelančevina obilježeni su brojevima.

Značajka HCV genoma je različita i ponekad značajna genetska varijacija. Svi izolati virusa, ovisno o stupnju sličnosti genoma, mogu se podijeliti na 6 ili 11 genotipova i nekoliko desetaka podtipova. Osim toga, kod zaraženih bolesnika, virus postoji kao skup viriona koji sadrže malo promijenjene, ali blisko povezane genome, tzv. Kvazi-vrste.

Najkonzerviraniji u genomu virusa su 5'- i 3'-terminalni NPO. 5'-terminalni NPO osigurava vezanje na ribosom i sadrži područje koje je konzervirano za sve izolate. To je vrlo naredio sekundarnu strukturu i tvori unutarnju ribosomalni ulaznog mjesta (VRVU) pruža RNA prijevod za „zatvaranje” i neovisna mehanizam predviđa pokretanje kodona AUG na poziciji 342. VRVU Translacijska aktivnosti je niska, ali se povećava s interakcije s određenim staničnih proteina. Nađeno je da je jedan od njih je vezni protein polypyrimidine trakt (BSPT), i po izboru, L. heterogena nuklearne ribonukleoproteinskog na emitiranje može također vliyaet vezanje BSPT s genomsku regiju koja kodira jezgre proteina, i X-područje 3 'terminalne NCO, 3'-terminalni završava NCO uobičajeni poli (U) trakt i novootkrivenog nukleotida 98-X-regiju. Poli (U) trakt je izrazito heterogen u izolatu virusa. X-regija je vrlo konzervativna i ima visoko naručenu sekundarnu strukturu. Vjerojatno sudjeluje u skupljanju proteina replikativnog kompleksa. U procesima replikacije pokretanje i regulacija 3'-terminalni NCO može komunicirati s BSPT i heterogena nuklearne ribonukleoproteinskog C

Cor proteina.

Ovaj protein tvori virusni nukleokapsid. Utvrđeno je da može postojati i u obliku pune duljine (poznat kao p21 i sadrži 191 aminokiselinske rezidue) i na skraćenom C-kraju. Proteini s duljinom od najmanje 174 aminokiselinske rezidue lokalizirani su u citoplazmi, a kraći proteini se nalaze u jezgri. Pretpostavlja se da skraćeni oblici proteina igraju važnu ulogu u hepatocarcinogenezi. Nedavno je pokazano da je jezgra proteina sposobna modulirati unutarstanično djelovanje b-limfotoksina djelovanjem u interakciju s citoplazmatskim dijelom njegovog receptora. Nukleokapsidni protein utječe na neke faktore transkripcije koji su uključeni u regulaciju upalnog procesa. Također može uzrokovati poremećaje u staničnom metabolizmu triglicerida. Nukleokapsidni protein vjerojatno je odgovoran za produženu imunosupresiju. To je jedan od najimunogenijih proteina virusa. Obično izaziva snažan odgovor T- i B-stanica.

Kapsulirani proteini.

Proteini omotnice (E1 i E2) tvore nekovalentno vezani heterodimer. Oba proteina su intenzivno glikozilirana, u E1, 5-6 mogućih N-glikozilacijskih mjesta detektirane su na E2-11 sličnim mjestima. Značajna strukturna značajka proteina ljuske je prisutnost regija s visokom učestalošću zamjene aminokiselinskih ostataka, koje se nazivaju varijabilne i hipervarijabilne zone. U E2 postoje dva najvažnija područja virusnog polipeptida: HVR1 (27 aminokiselinskih ostataka) i HVR2 (7 aminokiselinskih ostataka), koji su lokalizirani u N-terminalnom dijelu E2. E2 protein može postojati u dva oblika: normalna i izdužena, koja sadrži mali peptid poznat kao p7 na C-kraju. Oba proteina ljuske su djelomično uronjena u lipidni dvosloj. Ali većina njihovog polipeptidnog lanca je izložena na vanjskoj površini dvoslojnog sloja i posjeduje antigenicitet. Vjerojatno, proteini ljuske su odgovorni za tropizam virusa. Utvrđeno je da rekombinantni E2 protein interagira in vitro s CD81, koji može biti receptor za HHC.

Nereturalni proteini.

NS2 protein nastaje autokatalitičkim cijepanjem NS2 / NS3 proteaze. Aktivna regija ove proteaze sadrži C-kraj NS2 i N-kraj NS3. U ovoj proteazi nisu pronađene druge proteolitičke funkcije obrade.

NS3 protein ima nekoliko katalitičkih funkcija. Aktivnost proteaze ima N-terminalnu domenu. Ova serinska proteaza uključena je u procesiranje gotovo svih virusnih ne-strukturnih proteina. Vrlo slaba imunogenost pronađena je u domeni proteaze. C-terminalna domena NS3 proteina ima aktivnost ATPaze / helikaze koja katalizira sintezu "kapa" u genomskoj RNA. Imunološki odgovor na NS3 usredotočen je na ovu domenu.

NS4 regija sadrži 2 proteina zvan NS4A i NS4B. Prvi protein djeluje kao kofaktor serinske proteaze. Pretpostavlja se da drugi protein sudjeluje u stvaranju HCV-replikativnog kompleksa. Epitopi B u NS4A genotipu su specifični. T-epitope su također pronađene u proteinu.

NS5 regija se sastoji od 2 proteina - NS5A i NS5B. NS5A protein je intenzivno fosforiliran. Vjerojatno je to komponenta replikativnog kompleksa virusa. U zaraženim stanicama, ovaj protein se nalazi blizu nuklearne periplazmske membrane zajedno s NS5B proteinom. Kao što je poznato, NS5B funkcionira kao RNA-ovisna RNA polimeraza. Zbog nedostatka aktiviteta 3 '-5' -eksonukleaze, ova RNA polimeraza uzrokuje mnoge pogreške tijekom replikacije, što dovodi do visoke stope mutacije. Oba proteina NS5 regije imunogena su.

B-CELLULAR ODGOVOR.

U bolesnika u akutnoj fazi hepatitisa C, antitijela na strukturne proteine ​​virusa obično su otkrivena 6-8 tjedana nakon infekcije, a RNA virusa malo ranije - u 2-4 tjedna. Moguća odstupanja od tih vremenskih intervala povezana su sa primljenom dozom virusa, metodom infekcije i stanjem imunološkog sustava. Prema WHO, akutna faza hepatitisa C traje 6 mjeseci. Iako je sada pokazano da je trajanje viremije nakon serokonverzije u konvalescentima prosječno 19 mjeseci (u rasponu od 14 do 45 mjeseci).

Razvoj neutralizirajućih protutijela na obloženim proteinima HHC je jedan od učinkovitih mehanizama za uklanjanje virusa. Ali s obzirom na određivanje stvarne neutralizirajućih antitijela u svakom slučaju bolesti moraju se koristiti sve antigene izolata varijanti virusa i provjeriti neutralizacije u čimpanza je stvarna određivanje dostupnih anti-E2 antitijela koja se neutralizirala vezanje virusa na stanice (tzv NOB antitijela). Vjeruje se da su NOB epitopi nešto. Jedan od njih djelomično je lokaliziran u hipervarijabilnoj regiji E2, a druga u konzervativnoj zoni. Pokazala je da čimpanze nakon imunizacije s rekombinantnim proteinima ovojnice NOB titre od 1: 600 i više, zaštićene od početne infekcije. NOB titri u bolesnika u akutnoj fazi mogu biti u rasponu od 0 do 1: 6000. Nije bilo jasne korelacije između NOB titara i ishoda akutnog hepatitisa C. No, među budućim rekvalnecijskim naslovima NOB nisu bili vrlo visoki. Vjerojatno postoje i drugi neutralizirajući epitopi koji utječu na ishod akutnog hepatitisa C ili drugih faktora imunološkog odgovora. Međutim, kod kronično zaraženih bolesnika s visokim NOB titrom više od 3 mjeseca, nakon toga je uočena uklanjanje virusa. U za oporavak antitijela u omotnicu proteini postupno se smanjuju, ali neki od njih već dugo vremena, ta antitijela cirkuliraju u niskom titru.

Ništa se ne zna o ulozi pojedinih epitopa E1 proteina u akutnom hepatitisu C. Zanimljivi podaci dobiveni su ispitivanjem bolesnika s cirozom HCV nakon transplantacije jetre. S razvojem akutnog rekurentnog hepatitisa C kod tih pacijenata povećava se razina samo protutijela protiv E1. Krioglobulinemija je bila povezana s nižom razinom protutijela na E1 protein i ozbiljnije lezije graftova.

Pokazalo se da je u prvom mjesecu akutne faze hepatitisa C, kada je sadržaj protutijela beznačajan, samo se količina proteina povećava jednako brzo kao viralna RNA. Kvantitativna analiza proteinskog sadržaja proteina nije otkrila razlike u budućim konvalescentima i kronikama. Nakon 6 mjeseci akutnog hepatitisa C, stopa povećanja RNA i proteina vjeverica počinje se smanjivati. Gotovo svi bolesnici koji su se oporavili od akutnog hepatitisa C imaju cjeloživotno anti-corb antitijela, vjerojatno zbog visoke imunogenosti ovog proteina.

U akutnoj fazi, protutijela na ne-strukturne proteine ​​određena su kasnije od protutijela na strukturne proteine. Kod NS3 proteina antitijela na proteaznu domenu formiraju se rjeđe (u 10% ispitivanih) nego na ATP / helikaznu domenu. Često u preživljavanju pacijenata na kraju akutne faze, titar anti-NS3 antitijela se smanjuje prije nego što virus nestane. Isti rezultat dobiven je u istraživanju humoralnog odgovora u eksperimentalno zaraženim čimpanzama. Vjerojatno, dugotrajni visoki titri antitijela na NS3 u akutnoj fazi hepatitisa C mogu se smatrati markerom za kroničnost. Protutijela NS4 proteina u akutnoj fazi otkrivena su u visokim i niskim titrima. Nije pronađena veza s ishodom bolesti. Protutijela NS5 u visokim titrima na kraju akutne faze smatraju se nepovoljnim osobinama.

Kronična HCV infekcija obično traje od 10 do 25 godina s postupnim povećanjem kliničkih znakova HCV. Tijekom kronične infekcije HCV-om, glavna verzija virusa može se neutralizirati, ali se generiraju manje varijante. Kvazividi HHC su pokretni cilj, koji je ograničen imunološkim sustavom domaćina. Zanimljivi podaci dobiveni su ispitivanjem bolesnika s CHC i agammaglobulinemijom. Izolacija ovog pacijenta nije imala genetsku varijabilnost u HVR1, gdje se nalazi jedna od glavnih zona razlika između varijacija kvasnih vrsta. Vjerojatno je varijabilnost HVR1 rezultat imunološkog tiska, što dovodi do odabira varijacija virusa koji su otporni na neutralizaciju. Pojava novog većeg kvadratnog tipa prati povećanje viremije i povećanje titra IgM protutijela na virusne proteine. Postupno, ova nova velika inačica zamjenjuje se. Takav proces dovodi do povremene viremije slične valovima, praćeno pogoršanjem CHC i povećanjem razine antitijela.

Budući da neutralizirajuća antitijela imaju značajnu ulogu u uklanjanju patogena, potrebno je razumjeti njihove mogućnosti u HBV infekciji. Poznato je da se neutralizirajuća protutijela formiraju za glikoproteine, što je eksperimentalno potvrđeno u eksperimentima na čimpanzama. Pretpostavlja se da su glavna neutralizirajuća protutijela formirana na E2 proteinu, u kojem su pronađeni i linearni i konformacijski epitopi B. U mapiranju epitopa HVR1 mjesta, pokazalo se da ona zaista sadrži niz linearnih determinanti, koji su vjerojatno specifični za izolaciju. Heterogenost HVR1 je ekstremna. U analizi primarne strukture HVR1 otkriveno je načelo supstitucije aminokiselina u ovoj regiji. Zamjena je ograničena na određene skupine amino kiselina s sličnim fizikalno-kemijskim svojstvima, a neke su pozicije vrlo konzervativne. Konstanta duljine, jasnih uzoraka b-zavoja i konzervativnih hidrofobnih pozicija upućuju na to da HVR1 ima određenu prostornu strukturu, unatoč visokoj varijabilnosti njezinih aminokiselinskih sekvenci. Analiza divergentne evolucije kvazi-vrste u bolesnika inficiranih iz jednog izvora pokazala je da HVR1 nije uključen u slučajni genetički pomak. Mutacije u njoj kontroliraju i pozitivne selekcije (imunosni tisak) i negativne (funkcionalna svojstva, eventualno tropizma tkiva). Potvrđeno je da mogu postojati neutralizacijske odrednice koje imaju križnu reaktivnost na različite HBV izolate bez obzira na genotip i nisu povezane s HVR1 mjestom.

Koje su mogućnosti neutraliziranja protutijela u kroničnoj infekciji HHV? Podaci dobiveni kako in vivo tako i in vitro pokazuju da se neutralizirajuća antitijela proizvode u bolesnika s kroničnom HCV infekcijom. Ali učinkovitost ovih antitijela je ograničena, jer nisu usmjerena protiv nekih malih varijanti virusa sadržanih u ovoj skupini kvazi-vrsta. To dovodi do nakupljanja malih viralnih varijanti, među kojima se preferira kvazi-vrsta, najmanje prepoznatljiva neutralizirajuća protutijela. Zbog visoke stope mutacije virusa, neprekidno pojavljuje veliki broj novih viralnih varijanti, među njima je kvazi-vrsta koja izbjegavaju neutralizirajuća antitijela.

Učinkovitost humoralnog imuniteta u HBV infekciji može biti niska zbog stabilnosti virusnih varijanti do neutralizacije antitijela; sporog pojavljivanja virusnih specifičnih antitijela; slaba imunogenost HBV proteina i niskim titrom antitijela.

T-CELULARNI ODGOVOR.

Odgovor CD4 + T-pomoćnih limfocita

Možda antivirusni odgovor T stanica ima središnju ulogu u eliminaciji HBV-a, budući da se neutralizirajuća antitijela često čine neučinkovitima. T helper (Th) limfociti prepoznaju virusne antigene peptide predstavljene kompleksom HLA klase II na površinskoj membrani antigenskih stanica. Ovisno o tipu citokinskih profila, Th stanice su podijeljene u dvije skupine: Th1 i Th2. Bivši proizvodi IFNg i IL2, stimuliraju T-staničnu reakciju i citotoksičnu T limfocitnu aktivnost, a potonji proizvode IL4 i IL10, stimulirajući B-stanični odgovor. Stoga, limfociti Th imaju značajnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora.

Na početku akutne faze hepatitisa C, moguće je detektirati Th limfocite u perifernoj krvi za različite HBV antigene. Proliferativni odgovor Th limfocita na sve strukturne i ne-strukturne proteine ​​HBC ukazuje na prisutnost Th epitopa u svim virusnim proteinima. Analiza odgovora T stanica u bolesnika u akutnoj fazi pokazala je razlike u intenzitetu Th odgovora. Neki bolesnici koji često imaju normalnu ili nisku razinu alanin transaminaze pokazali su intenzivan Th odgovor na širok raspon virusnih proteina i povišenu razinu Th1 staničnih citokina. Zatim su uklonili virus. U budućoj kroničnoj akutnoj fazi, virusni specifični Th odgovor bio je manji, a Th2 tipovi citokini prevladavali su.

Vjerojatno postoje najkritičniji epitopi u E2, Kor i NS3 proteinima koji su najkritičniji za izlazak od infekcije. Tako je u C-terminalnom dijelu HVR1 regije E2 proteina uključena Th epitop, koja je uključena u indukciju protutijela na ovu hipervarijabilnu regiju. Ovaj epitop ima međusobnu križnu reaktivnost, što je vjerojatno zbog prisutnosti posebnog mjesta koja osigurava vezanje na HLA molekule. Otkriveno je da samo bolesnici s Th odgovorom na HVR1 imaju protutijela na ovu hipervarijabilnu regiju, iako su kod svih pacijenata pronađeni anti-E2 antitijela. Vjerojatno su stanice Th specifične za HVR1 potrebne za izazivanje neutralizirajućih protutijela (kao što je prethodno opisano, jedan od NOB epitopa je lokaliziran u HVR1).

Vjerojatno je rano intenzivno reagiranje Th stanica na NS3 protein u akutnoj fazi praćeno oporavkom. U NS3 se nekoliko epitopa Th se mapira. Imunodominantni epitop lokaliziran je u regiji s aminokiselinskim ostacima 1248-1261. Ima visoku sposobnost vezanja s najčešćim HLA-DR alelima. Dva druga Th epitopa lokalizirana na mjestima s aminokiselinskim ostatcima 1388-1407 vjerojatno nisu toliko značajna, budući da imaju vrlo ograničeni uzorak vezanja na HLA-DR alele.

Puno Th epitopa pronađeno je u nukleokapsidnom proteinu. Pretpostavlja se da je za uklanjanje virusa prepoznavanje Th limfocita od strane tih epitopa nužno. U akutnoj fazi hepatitis C, virusni specifični Th limfociti nalaze se u perifernoj krvi iu jetri.

Kronični bolesnici inficirani s HBV-om značajno su povećali sadržaj virusnih specifičnih Th2 stanica i njihovih citokina. Smanjena razina proizvodnje Th1 / Th2 citokina može imati važnu ulogu u imunopatogenezi kronične HBV infekcije. Pokazano je smanjenje razine IFNg i IL12 u CHC. Ovaj nedostatak je posljedica povišene razine IL10, pretpostavljenog negativnog regulatora za IFNg. Povišeni broj stanica Th2 u CHC može se smanjiti kombiniranom terapijom ribavirinom i IFNa. Utvrđeno je da se kod pacijenata s kliničkim i biokemijskim poboljšanjem nakon liječenja s IFNa povećava razina Th1 citokina i povećava se odgovor Th stanica na NS3 i NS4 proteine. Dok je odsutnost pozitivnog rezultata za IFN-terapiju povezana s povećanjem Th odgovora na kukuruz i NS5 proteine. Pacijenti s aktivnim CHC imaju značajno povećani proliferacijski odgovor na peptide peptida proteina od asimptomatskih nosača HBV infekcije i oporavka nakon interferonske terapije. Vjerojatno je da odgovor Th stanica na neke imunodominantne epitope u korelatu korelira s aktivnošću HCG. Nedavno je pokazano da u modelnim pokusima kod miševa protein može izazvati suzbijanje imunološkog odgovora organizma domaćina virusu cjepiva. Korištenje niza virusa rekombinantnog cjepiva i HHC Large M.K. i koautori su otkrili da je kukuruzni protein odgovoran za imunosupresiju, smanjenu proizvodnju IFNg i IL2, produljenu viremiju i povećanu smrtnost zaraženih miševa.

Kakva je distribucija virusnih specifičnih limfocita Th u CHC u jetri? U odraslih osoba, jetra ne sadrži usmeno limfoidno tkivo, pa za hepatitis C postoji kompartmentalizacija intrahepatičnih T limfocita. U biopsijskim uzorcima iz bolesnika s HCV, uvijek postoji široka varijacija u postotku aktiviranih T stanica i antigen specifičnih T stanica. Tipično, 40-80% intrahepatičnih T stanica imaju aktivacijske markere, ali samo 0.5% T stanica su specifične za bilo koji HHC protein. Vjerojatno postoji antigen-neovisna aktivacija T stanica u jetri u CHC. Pokazalo se da postoji intrahepatični Th limfociti, specifični za jezgru, NS5, u NS4. Analiza uzoraka biopsije jetre otkrila je prevalenciju CD8 + CD45RO + limfocita (populacija memorije) u regijama s lobilnom i periportalnom upalom. U središtu limfnog folikula pronađene su CD20 + B stanice i malu količinu CD4 + T stanica koje su imale CB45RA + marker (jednostavna populacija). Omjer hepatičnih T limfocita CD4 + / CD8 + ovisio je o viremiji, ali nije ovisio o genotipu virusa.

Ispitivanje konvalescenta koji su pretrpjeli akutni hepatitis C (prije 8-17 godina) pokazali su postojanje snažnog i multispecifičnog Th odgovora na niz virusnih proteina. Antivirusni Th odgovor uglavnom je zastupljen Th1 limfocitima. Ove činjenice upućuju na postojanje dugoročnih Th memorijskih stanica.

Odgovor CD8 + citotoksičnih T limfocita.

U stvari, sve stanice u tijelu eksprimiraju HLA klase I molekule koje su skenirane od strane receptora prolazećih T stanica, pružajući mehanizam za prepoznavanje antigena i uklanjanje stanica inficiranih virusom. Obično, bilo koji virusni protein koji se sintetizira intracelularno, može se cijepati u citoplazmi kratkim peptidima. Peptidi se zatim prenose u endoplazmatski retikulum, gdje se vežu na molekule HLA klase I. Takvi peptidi sadrže strukturni motiv koji ima afinitet za specifični HLA haplotip. Kao što su virusni proteini izraženi u ranim fazama ciklusu replikacije virusa, na virusom inficiranim stanicama može biti usmjeren citotoksičnih T-limfocita (CTL) prije pojave novog potomstvo virusa. HBV se razlikuje od drugih hepatotropnih virusa s izrazito niskom razinom viremija, a stimulacija CTL odgovora događa se pri niskim koncentracijama virusnih antigena. Ipak, CTL odgovor je detektiran i kod bolesnika s kroničnim hepatitisom C i kod bolesnika u akutnoj fazi. Iako je uloga CTL-odgovora u akutnoj fazi bolesti malo proučavana. U jetri čimpanza, CTL odgovor je promatran u akutnoj fazi, ali nije bio dovoljno jak da spriječi razvoj kronične infekcije. Ibe M. i suradnici identificirali su epitop koji pobuđuje jake specifične CTL-odgovor za vrijeme akutne faze hepatitisa C kod pacijenta koji se nalazi u NS3 protein. Mutacije u njemu utjecale su na njegovo vezanje na HLA molekulu, do potpune prevencije CTL prepoznavanja. Iako je snažan CTL odgovor na ovu epitop uočen u akutnoj fazi bolesti, ali više nije bio otkriven mjesec dana nakon oporavka. Nedostatak eksperimentalnih podataka može se objasniti činjenicom da je vrlo mali broj CTL-epitopa može prepoznati CTL u akutnoj fazi hepatitisa C, kao i relativnu oskudnost dostupnih istraživanja akutne faze, koja se javlja prilično često asimptomatski.

Istraživanja provedena na velikim skupinama bolesnika s kroničnim hepatitisom C pokazala su da je CTL odgovor izrazito heterogen u bolesnika s HCV-om. Primjetan CTL odgovor je otkriven u 30-46% slučajeva. Stupanj CTL odgovora varirao je od nedetektabilnog do detektabilnog u jetri i mononuklearnih stanica periferne krvi (PBMC). Sposobnost istovremenog CTL odgovora na nekoliko epitopa također je varirala među pacijentima od odgovora jednog epitopa do istovremenog prepoznavanja 5 različitih epitopa. U HCV proteinima, pronađeni su i epitopi CTL koji su specifični za izolaciju i koji su međusobno reaktivni. Općenito, križni reaktivni odgovor se nalazi u epitopima u jezgri. Nije pronađena nikakva korelacija između prisutnosti ili odsutnosti CTL-specifične aktivnosti u jetri i čimbenika kao što su spol, dob, trajanje bolesti ili način infekcije. Brojne su studije pokazale da je razina viremije znatno niža u bolesnika s detektabilnim CTL odgovorom, ali u drugim, utvrđena pravilnost nije potvrđena. Pacijenti s detektabilnom anti-HCV CTL aktivnošću u jetri imali su višu razinu serumskih aminotransferaza i izraženije periportalne i portalne upale prema histološkim podacima.

CTL odgovor varira između pojedinaca i ograničen je na skupine HLA tipova koji određuju koji epitopi virusa mogu biti predstavljeni imunološkom sustavu. Do danas, više od 37 epitopa virusa specifičnih za viruse predstavljeno je s 15 molekula HLA klase I (tablica 1). Heterogeni CTL odgovor može biti usmjeren na bilo koji strukturni i ne-strukturni protein virusa. Čak i kod bolesnika s istim HLA tipovima nije bilo prepoznavanja istih epitopa CTL, s rijetkim izuzecima. Prema tome, dostupni podaci mogu ukazivati ​​na to da CTL odgovor u većini bolesnika s kroničnim hepatitisom C ne doseže potencijalni maksimum. Smatra se da peptid bi vrlo imunogeni ako je sposoban za vezanje na predstavljanja HLA molekulu s visokim afinitetom, kompleks „HLA-peptid” predstavljen visoke frekvencije na površini inficirane stanice, a također ima visoki afinitet za receptor T-stanica, i koncentracija prekursora specifičnog CTL je prilično visoka. Nastajanju ili mutante dobio replikaciju prednosti manje varijacije kvazividovogo postavljene može izazvati promjenu od jednog od imunodominantnog epitopa na drugi, i ako je odgovor CTL inducirana na peptid, pri čemu je došlo do mutacija. U učinkovitosti heterogenom virusa stanovnika CTL-odgovor na različite epitope je malo predvidljiva i tvori složene dinamike koleba u vremenu. Pomak u imunodominantnosti može povećati količinu virusa i uzrokovati napredovanje bolesti. Tako, iako HCV-specifičnih CTL su nađeni u jetri i u PBMC frakciji pacijenata sa kroničnim hepatitisom C, a prepoznaju više epitopa, vjerojatno niti jedan od njih ne može biti pozvan imunodominantan.

CTL igra, navodno, neku ulogu u ograničavanju replikacije HCV-a. Ovaj odgovor nije dovoljan za potpuno uklanjanje virusa u kroničnoj infekciji i može uzrokovati oštećenje jetre. Poznato je da su CTL sposobni brzo identificirati i ciljati lizatne stanice koje nose HHC antigene bez izazivanja značajne upale s perforinom, FasL i TNFa-based mehanizmima. Perforina posredovana citoliza glavni je mehanizam uništavanja zaraženih hepatocita. Ali aktivira CTL također može izazvati smrt najbližoj FasL- i TNF-osjetljivi nezaraženih hepatocitima, koji su u izravnom kontaktu s CTL. U ovom slučaju, doprinos mehanizma perforina je vrlo neznatan. TNFa i TNFb, kao i IFNg oslobođeni od aktiviranog CTL, mogu inducirati smrt stanica čak i bez otvorenog kontakta s CTL, međutim taj postupak je dulji od prva dva. TNF treba izazvati apoptozu stanica, posredujući oslobađanje slobodnih radikala iz puteva prijenosa mitohondrijskih elektrona i modulacije sinteze određenih proteina. HCV nukleokapsidni protein interakcije s intra dio TNFB receptora vjerojatno je odabran-evolucijski mehanizam kroz koji se virus sprječava prerano apoptozu stanice domaćina. U nedostatku dostupnih kultura stanica stanica, izravna citopatija hepatitis C virusa ne može se potpuno istražiti. Pretpostavlja se da su citotoksične stanice i citokini koje otpuštaju T-helper stanice, CTL, NK-stanica i drugi odgovorni za više oštećenja jetre u bolesnika s HCV-om.

Čini se da su razlozi neučinkovitosti CTL odgovora u CHC određeni kompleksom faktora virusa i domaćina. Pojedinačni skup molekula HLA bolesnika ne može pružiti učinkovit prikaz CTL epitopa na imuni sustav. CTL odgovor također ovisi o kvantitativnoj stimulaciji koju osigurava virus, tj. E. od razine viremije. Jaki CTL odgovor može ograničiti replikaciju virusa na nisku razinu, ali u kasnijem vremenskom intervalu manja količina virusa neće dati snažnu stimulaciju, a CTL odgovor može se smanjiti. Posebnu ulogu igra ekstremna heterogenost virusne populacije HCV. Korelacija između razine viremije i pojave novih varijanti virusa može biti i pozitivna i negativna. Možda pojava "izbjegavanja" CTL epitopa, čiji je uzrok čak i pojedina aminokiselinska supstitucija u epitopskoj regiji. Mutacije sidrenih ostataka dovode do gubitka vezanja za molekulu HLA, tj. Do kršenja prezentacije antigena. Također je moguće da se varijacije u sekvencijama susjednim epitopima CTL uzrokuju promjene u prikazu epitopa. Mutacije aminokiselinskih ostataka koji dotiču receptore T-stanica mogu uzrokovati gubitak prepoznavanja i također spriječiti aktivaciju CTL. Još učinkovitiji mehanizam za izbjegavanje virusa nego nestanak nekog postojećeg epitopa CTL je antagonizam, tj. E. pojava nove strukturne varijante epitopa CTL koja se veže na I klasu I HLA iste specifičnosti, već umjesto da stimulira CTL uzrokujući klonalnu anergiju. Izbor izbjegavajućih varijanti i antagonista može biti relativno rani događaj koji se javlja u akutnoj fazi hepatitisa C. Očito je važna uloga u nastanku virusne upornosti.

Varijabilnost imunološkog odgovora je povezana s HLA polimorfizmom. Ljudski leukocitni antigen je kritični genetički faktor koji inicira i time regulira imuni odgovor. Nedavno je pokazano da bolesnici s HLA haplotipovima DQB1 * 0301 i DKB1 * 1101 imaju veću vjerojatnost da će se oporaviti akutnim hepatitisom C. Uz progresivno oštećenje jetre u CHC, povezani su haplotipovi klase I B54, dok su haplotipovi razreda DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 povezani s niskom aktivnošću. Međutim, mnogo je nejasno o ulozi HLA polimorfizma u HBV infekciji. Čini se da je vjerojatnije da modulacija anti HHC odgovora interakcijom kompleksa više gena, a ne jednostavnim alelima.

Antivirusni učinci interferona u HBV infekciji

Infekcija virusom stanica dovodi do proizvodnje interferona a i b. T stanice reagiraju na virusnu infekciju s IFNg proizvodnjom. Interferoni induciraju sintezu brojnih proteina (Slika 2), koji imaju izravnu antivirusnu i imunomodulatornu aktivnost (potonji nije predmet ovog odjeljka).

Sl.2. Shema antivirusnih učinaka interferona u HCV infekciji.

Kod infekcije s HBV, antivirusni učinci interferona često nisu učinkoviti, vjerojatno zbog toga što ovaj virus ima anti-IFN zaštitu. Prikazano je postojanje takve zaštite protiv PKR protein kinaze. Ovaj enzim fosforilira a-podjedinicu eukariotskog inicijacijskog faktora eIF-2a, koji zaustavlja sintezu proteina u inficiranoj stanici. Nedavno je pokazano da virusni protein NS5A može inhibirati PKR funkciju protein kinaze in vivo. Prvi put 1995. godine, kod japanskih bolesnika zaraženih podtipom 1b, NS5A protein je detektiran mjesto (zvan ISDR), koji je odgovoran za osjetljivost na INF. Budući da je tretman s IFN-om jedina terapija za pacijente s CHC-om, mnogo je pažnje posvećeno proučavanju anti-IFN učinaka virusa. Nedavno je primijećena izravna interakcija ISDR mjesta s PKR protein kinazom. Kao rezultat toga, dimerizacija enzima i njegova funkcionalna aktivnost su poremećeni. Ali nakupljanje 4 ili više mutacija u ISDR nukleotidnoj sekvenci u usporedbi s kontrolnim izotipom (HCV-J) dovodi do poremećaja interakcije s PKR protein kinazom. U ovom slučaju, antivirusni mehanizam PKR protein kinaze je učinkovit. Međutim, do sada nema jasne veze između strukture ISDR i rezultata liječenja IFN-om. Možda, jer postoji još jedno mjesto u NS5A proteinu koji blokira IFN akciju.

Uloga sustava 2 ', 5' -oligo (A) s HBV infekcijom slabo je proučavana. Indukirani IFN2 ', 5'-oligoadenilat sintetaza (OAC), katalizira stvaranje kratkih oligoadenila, otpornih na hidrolizu konvencionalnom nukleozidom. Ovi oligoadenilati aktiviraju latentni oblik 2 ', 5' -oligo (A) - ovisne RNA-azu L. Razdvajeva jednostruki RNA u male fragmente. Visoka razina seruma OSA (200 pikomola / decilitra) u akutnoj fazi hepatitisa C povezana je s oporavkom. Vjerojatno je oporavak povezan s visokim razinama endogenog IFN-a i OAS-a. Međutim, upotreba egzogenog IFN-a u liječenju CHC-a nije utjecala na razinu 2 ', 5'-oligoadenil sintetaze.

Interferon-inducirajući Mx proteini pružaju otpornost na neke RNA viruse. Ovi proteini pripadaju nedavno karakteriziranoj GTP-asi, koji je uključen u temeljne stanične procese. Sinteza Mx proteina inducirana je u akutnoj fazi virusnih infekcija. Pronađen je odnos između pozitivnog rezultata liječenja IFN i visoke razine ekspresije MxA proteina u kroničnim bolesnicima zaraženim HBV-om. Mehanizam antivirusnog djelovanja MxA proteina u CHC nije poznat. Pretpostavlja se da taj protein uništava prijenos virusnog genoma u željeni odjeljak stanice.

S obzirom na činjenicu da je moguće postići pun pozitivan rezultat u liječenju interferonom samo u 8-12% CHC bolesnika, vjerojatno je da HHC ima nekoliko proteina koji pružaju učinkovitu otpornost na IFN.

IMUNIRANJE KRŠENJA U KRIŽNOM HAX-INFEKCIJU.

HCV interakcija s imunološkog sustava domaćina nije ograničeno samo na ovaj odziv sustava na virus kao stranog biološkog objekta. A akutnog hepatitisa C, a završava ponovno uočena samo humoralni stanice protutijela za tvorbu i citotoksičnog odgovora na HCV (vidi, ranije), HCV postojanost često dovodi do oslabljen imunološkog sustava. Glavni manifestacije ovih poremećaja su kako slijedi: 1) pojava organ-specifičnih i nespecifičnih autoantitijela u serumu krvi, u mnogim slučajevima u pratnji autoimune lezije nadležnih tijela; 2) krioglobulinemija; 3) maligne limfoproliferativne bolesti.

Autoantitijela se nalaze u serumu 18-91% bolesnika s CHC. Visoka heterogenost pokazatelja Čini se da je rezultat razlika u definiranom od strane autoantitijela. Općenito, u kroničnim hepatitisom C u serumu mogu se otkriti anti-nuklearne (ANA u 8-63% bolesnika), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitohondrija (AMA, 4-8%), antithyroid (10-20%), protiv trombocita antitijela, antitijela za nukleoprotein i DNK u mikrosomima jetre i bubrega (LKM-1, 0-20%), kardiolipin (22-34%), epitelne stanice antigena parijetalnim želuca (GPC, 32%) i citoplazmatskim antigena neutrofila. Uz autoantitijela povezanih autoimunu bolest, učestalost koja je u HCV pacijenata bila je značajno viša nego u ne-inficirane HCV: planus oralno, porfirija cutanea tarda, autoimuni tiroiditis i trombocitopenija, alergijske reakcije kože, kserostomija i Xerophthalmia, autoimuni hepatitis osim virusni, myositis i mialgije, polineuropatija, Sjogrenov sindrom, artralgija i artritis. Za pacijente s hepatitisom C, naznačena time, što je veliki pojava dijabetesa u odnosu na ne-inficiranih pojedinaca. Prisutnost u bolesnika s hepatitisom antitijela, posebno LKM-1 može dovesti do teških oštećenja jetre kako je dokazano histološki i biokemijski. Mnogi pacijenti s LKM-1 antitijela (protutijela na jetrene mikrosomalne citokroma P450 2D6) i pojaviti CHC lezija jetre slične onima kod pacijenata sa autoimunog hepatitisa. P450 2D6 je autoantigen u bolesnika s hepatitisom autoimuni tipa II. Međutim epitopa LKM-1 antitijela u ovoj bolesti i hepatitis C znatno različiti.

Krioglobulinemija je još jedan vrlo čest autoimuni poremećaj povezan s HCV. Nalazi se u 11-62% bolesnika s kroničnim hepatitisom C (veće heterogenost čitanja može biti rezultat lokalnu razdiobu hepatitisa C ovisne krioglobulinemija). U bolesnika serum sadržane krioglobulinemichnyh cryoglobulins - imunoglobuline, istaloženi kada temperatura padne ispod normalne. Pacijenata s hepatitisom C se pomiješa krioglobulinemija tip II i III, koji se karakterizira prisutnost kriopretsipitiruyuschih poliklonskog IgG (tip III), ili njegove smjese s monoklonskim IgM reumatoidnim aktivnost faktora (II tip). Pojava cryoglobulins često popraćeno smanjenjem koncentracije aktivnih komplementa C3 i C4 faktora zbog hvatanje krioprecipitatu. Gipokomplementemiya dovodi do ubrzanog taloženja cryoglobulins, upotpunjavanje sustava su odgovorni za uklanjanje imunoglobulina agregata. Kao dio krioprecipitatu također nađena povezane s antitijelima i / ili lipoproteina niske gustoće HCV viriona, ali anti-HCV protutijela nisu odgovorni za cryoprecipitation. Snimanje krioprecipitatu viri u nekim slučajevima to može biti izobličena ili čak uzrokovati lažno negativne rezultate u određivanju HCV RNA PCR-om.

Krioprecipitatu formacija u krvnim žilama dovodi do poremećaja cirkulacije periferne krvi i poraziti relevantne organe i tkiva. Krioglobulinemija može dovesti do perifernog i sistemskog vaskulitisa, membranoproliferativni glomerulonefritis, mialgija i miozitis, artritisa, naročito reumatoidnog artritisa, Sjogrenov sindrom, Reynaud-ov sindrom, perifernu neuropatiju, plućna fibroza, i neke druge autoimune bolesti. Prisutnost u serumu cryoglobulins ne uvijek dovesti do razvoja patoloških procesa. Koncentracija Cryoglobulins ne korelira sa stupnjem oštećenja jetre u hepatitisa C. je napomenuti, međutim, da tip III krioglobulinemija povećan rizik od karcinoma, hepatocelularnog krioglobulinemija i tipa II - rizik ciroze.

Pojava cryoglobulins serumu, naročito tipa II (monoklonalno IgM), pokazuje pojavu restrukturiranja teškog lanca imunoglobulina gena i klonalne ekspanzije B-limfocitima. Molekularna genetska istraživanja doista su pokazala preraspodjelu gena imunoglobulinskog lanca u bolesnika s CHC, što je dovelo do povećanja koncentracije cirkulirajućih monoklonskih imunoglobulina. Ovi postupci ne dovode nužno do pojave krioglobulina, može se promatrati monospecifična gama-globulinopatija koja nije povezana s krioprecipitiranim imunoglobulinima. Klonalna ekspanzija B limfocita događa se u infiltratima jetre, iu limfnim čvorovima, koštanoj srži i perifernoj krvi. Ova klonalna ekspanzija B limfocita, praćena njihovom proliferacijom, je prva faza ne-Hodgkinovog limfoma B-stanica / imunoplasmacitoma. Bolest (ali ne i druge oblike ne-Hozhdkinskih limfoma) u većini istraživanja povezana s infekcijom dugotrajne postojanosti HCV i u svezi s razvojem krioglobulinemija. Gotovo 60% pacijenata sa kroničnim hepatitisom C s krioglobulinemija uočeno određene povrede morfologije limfnog sustava, koji može biti prekursori maligne transformacije B stanica.

Mehanizmi razvoja autoimunih reakcija i krioglobulinemije u hepatitisu C ostaju nejasni. Ovi procesi ne ovise o razini viremije, ali su pozitivno korelirani s trajanjem HCV infekcije. Pojava autoantitijela nije povezana s određenim HCV genotipom, dok su podaci o povezanosti krioglobulinemije s HCV genotipima dvosmisleni. U studijama provedenim u Italiji i Španjolskoj, pokazalo se da HCV podtipovi 2a / c prevladavaju među pacijentima s CHC s gammaglobulinopatijama, uključujući krioglobulinemiju. U Njemačkoj i Aziji nije bilo prevalencije specifičnog HCV genotipa kod pacijenata s krioglobulinemijom. Podaci o mogućoj povezanosti krioglobulinemije s određenim genetskim varijantama HCV, koji se razlikuju u primarnoj strukturi HVR1 mjesta, zahtijevaju potvrdu. Mali broj pacijenata iz seruma i cDNA koja krioprecipitatu dijelovi HCV genoma su dobiveni, a također moguće pogreške u određivanju nukleotidnih sekvencija nije moguće dobiti HVR1 statistički valjane rezultate. Smatra se da su glavni uzroci autoimune manifestacije hepatitisa C su genetski ili stečena predispozicija za autoimune reakcije, koji se sastoji u poremećene regulacije imunosnog sustava, kao i okolišnih čimbenika. Predispozicija za autoimunost može nastati zbog nepotpune klonalne delecije CD4 + -T-limfocita, specifičnih za auto-T-epitope. U autoimunim bolestima, prikazana je prevalencija HLA alela B8-DR3 i -DR4. Podaci o odnosu autoimunih reakcija u hepatitisu C uz prisustvo određenih HLA alela nedosljedni su. Prevalencija HLA-B8-DR3 alela prikazana je u nekim skupinama bolesnika s hepatitisom C s znakovima autoimunog hepatitisa i krioglobulinemijom. Zanimljivo je napomenuti da, prema Kirk A.D. et al., učestalost ovih HLA alele može biti faktor u post-transplantacijske hepatitisa C. rizika, međutim, korelacija između ostalih pojava autoimunosti i HLA alele su identificirani. Ipak, prisutnost autoantitijela antitireoinyh i razvoj autoimuni tiroiditis, čime se povećava u liječenju interferona, u velikoj mjeri ovisi o osjetljivosti pacijenta indukcije autoantitijela. Uzrok brojnih autoantitijela, na primjer, 1-LKM protiv jetrena mikrosomalna citokrom-P450 2D6, može biti uništenje stanica jetre i u krvotok prinos unutarstanične proteine. Fragmenti tih proteina nisu mogli kontaktirati T-limfocite tijekom njihovog sazrijevanja, a klonalna delecija T-limfocita specifičnih za njih nije se pojavila. Indukcija autoantitijela može se pojaviti zbog sličnosti strukture epitopa HCV proteina i proteina domaćina. Na primjer, jedan od nucleocapsid protein HCV epitopa ima veliku sličnost s anti-autoepitopom gor antitijela i HCV epitopa može inducirati produkciju antitijela anti-gor. To nisu autoantitijela, ali antivirusna antitijela s križnom reaktivnošću protiv domaćina proteina. Sličan mehanizam indukcije autoimunosti zbog sličnosti epitope proteina virusa i domaćina su pretpostavili za autoimune reakcije izazvane različitim virusima, npr herpes simpleks virusa i drugih infektivnih agensa. U nastanku krioglobulinemije važnu ulogu može imati kongenitalni ili stečeni nedostatak komplementarnog sustava, kao i druge značajke funkcioniranja imunološkog sustava pacijenata. Na primjer, bolesnici s CHC, uz krioglobulinemiju, imaju niže koncentracije antitijela na E1 protein u krvi i često nemaju protutijela na mjestu 1921-1940 koja odgovara NS4 proteinu. Prikazane su spolne i dobne razlike: autoantitijela i krioglobulinemija češća su kod starijih pacijenata; Krioglobulinemija se prati uglavnom kod žena. Kliničke manifestacije autoimune reakcije sa hepatitisom C su vjerojatno da će ovisiti o ekološkim čimbenicima u Švedskoj i Irskoj nisu našli povezanost između hepatitisa C i autoimune bolesti, za razliku od rezultata dobivenih u Italiji, Španjolskoj, Njemačkoj, Kini, Koreji, Rusiji i drugim zemljama,

Očigledno, kod hepatitisa C, različiti mehanizmi su uključeni u formiranje autoimunosti, što se očituje različitim autoimunim reakcijama. Jedan od najvažnijih razloga za učinak HCV na imunološki sustav može biti upornost virusa u limfoidne stanice. Pokazano je da se HCV replikacija javlja u hematopoetskim stabljama CD34 + stanica, iako polako. Pretpostavlja se da ove stanice služe kao dodatni spremnik infekcije. Osim toga, HCV nalazi u zrelim B-limfocita (CD19 + stanicama), keratinocita i endotelnih stanica (gdje se može svrstati u obliku kompleksa s lipoproteinima iz vrlo niske gustoće). Malo je vjerojatno da HCV utječe na funkcioniranje tih stanica na genetskoj razini, umetanjem DNA kopiju genoma HCV ili njihovih dijelova u genom stanice domaćina je otkriven. HCV ne mijenja repertoar limfne stanice u krvi povećanjem sadržaja nezrelih limfocita, za razliku od Epstein-Barr virus i HIV-a. Vjerojatnije, uključivanje HCV u regulaciju funkcioniranja stanica imunološkog sustava specifičnim efektorima. Seruma bolesnika s HCV povećava koncentracija topljivog CD23 i topljivi TNF-alfa receptora, koncentracija druge citokine se ne razlikuje od norme. Mogući izravni ili neizravni učinci strukturnih proteina HCV na čimbenike koji reguliraju funkcioniranje imunološkog sustava. Gore spomenuto, inhibicija HCV proteina pomoću HCV receptora b-limfotoksina. Osim što eksperimentalno Pokazalo se da transgenskih miševa koji eksprimiraju HCV proteina ovojnice E1 i E2, pokazao simptome slične ljudsko Sjogrenov sindrom, koji je jedna od manifestacija autoimuni hepatitis C. korelacija između autoimunih pojava i trajanje bolesti označava da je produljeno izlaganje antigenu na imunološkom sustavu domaćina preduvjet je za razvoj autoimuniteta.

Prisutnost antitijela, cryoglobulins, posebno u kombinaciji s autoimunim lezijama pojedinih organa, može utjecati na izbor terapije za hepatitis C, u pravilu, prisutnost antitijela, ne-organ-specifične, cryoglobulins ne utječe na djelotvornost terapije interferonom. U takvim pacijentima praktički nije postojala dodatna nuspojava u usporedbi s bolesnicima s HCV bez autoimunih manifestacija. Osim toga, liječenje interferonom jednom s ribavirina i interferona dovodi do slabljenja autoimune reakcije i nestanak kliničkih simptoma krioglobulinemija zajedno sa smanjenjem ili nestanka viremije. Ovo je još jedan dokaz činjenice da HCV može biti etiološki agens ovih autoimunih bolesti. Međutim, upotreba interferona u prisutnosti antitirusnih i LKM-1 antitijela često uzrokuje povećanje autoimune reakcije. Prisutnost ovih autoantitijela u krvnom serumu kontraindikacija je takvom liječenju. U bolesnika s hepatitisom C i autoimunim reakcijama povećava se i rizik od razvoja šećerne bolesti tijekom liječenja interferonom.

Stoga je potrebno testirati bolesnike s hepatitisom C zbog prisutnosti autoimunih manifestacija zbog česte potrebe za posebnim pristupom njihovom liječenju. S druge strane, bolesnici s određenim autoimunim bolestima treba testirati na HCV infekcije, jer sistemski učinci HCV, koji je sada više nego očito, može uzrokovati autoimune manifestacije. Dakle, HCV persistiruya u hepatocitima i na limfne stanice i keratinocita, a ne samo dovodi do organu određenom, ali i poremećaja u sustavu može se smatrati uzročnika više organa, bolesti.

zaključak

Dakle, u velikom većinom slučajeva akutnog hepatitisa C, imunološki sustav ne može ukloniti virus. I dalje ne postoji jasna zamisao zašto se to događa. Očito, HCV ima evolucijske sposobnosti koje osiguravaju njegovu postojanost. Prvo, to je visoka učestalost supstitucija aminokiselina u određenim područjima virusnih proteina koji sadrže B- ili T-epitope, kao što je prikazano za HVR1 i neke virusne CTL epitope. Drugo, ovo je kvazi-vrsta priroda HCV, koja omogućuje nekoliko varijanti kako bi se izbjeglo uklanjanje protutijela i imunoloških stanica iz skup virusa ovog izolata. Treće, brojni virusni proteini mogu pružiti učinkovitu otpornost na imunološke antivirusne mehanizme, kao što je prikazano za NS5A i protein korteks. Četvrto, virus je sposoban zaraziti ne samo hepatocite; on je sklon limfotropizmu, stvarajući dodatni spremnik infekcije.

Međutim, imunološki sustav može imati značajan učinak na infekciju HHV. U 15% slučajeva akutnog hepatitisa C, je učinkovito uništava virus, te kroničnih bolesnika inficiranih HCV-osigurava umjereno ograničenje infekcije za skoro 20 godina. Glavni faktori imuniteta, pod uvjetom da uklanjanje virusa, su: visokog titra neutralizirajućeg antitijela, intenzivna, usmjerenog protiv mnogih virusnih antigena Th- i CTL-odgovor, i visoke razine IFN-inducibilne proteina. Pretpostavlja se da je to odgovor u prvim mjesecima akutnog hepatitisa C koji osigurava uspjeh u uklanjanju virusa. Možda slabljenje bilo kojeg dijela antivirusnih imunoloških mehanizama omogućava virusu da implementira skup svojih sredstava za djelovanje na imuni sustav. Dugo postojanost HCV može dovesti do B-stanica limfoproliferativanyh poremećaja kao što su pomiješane krioglobulinemija, non-Hodgkinovog limfoma, i izgled i organa nespecifično autoantitijela. Dakle, kronična HCV infekcija treba smatrati multi-sustavnom bolesti.

Unatoč brojnim pokušajima stvaranja laboratorijskih uzoraka cjepiva protiv HHV, nijedna od njih nije uspješna. Nadamo se da će se neutralizirati antigenske determinante s širokom križnom imunološkom reakcijom koja će postati predmetom dizajna cjepiva.

Kako povećati imunitet u hepatitisu

Kao što svi znaju, imunološki sustav ljudskog tijela bori se s raznim patogenima, virusima, uključujući virus hepatitisa.

Kako možemo pomoći našem imunološkom sustavu, potaknuti njegov rad? Pokušajmo razumjeti ovaj članak!

Postoji nekoliko vrsta tvari koje utječu na rad imunološkog sustava:

1. imunomodulatori - lijekovi koji vraćaju aktivnost slomljenih ili nestalih iz nekih razloga zbog imunološke obrane. To znači da te tvari modeliraju i kompenziraju brzinu rada imuniteta u slučajevima u kojima postoji kršenje i ima određeni karakter. Imunomodulatori su osobito relevantni za liječenje HIV-a i AIDS-a;
2. imunostimulansi - to su lijekovi i tvari koje potiču da odmah rade sve veze našeg imunološkog sustava. Oni povećavaju aktivnost gdje nema specifične disfunkcije, aktivnost imunološkog sustava je depresivna. Imunostimulansi se koriste za liječenje čestih ali različitih infekcija u tijelu;
3. immunocorrectors tvari su točke djelovanja. Koriste se u slučajevima kada je poznata povreda u radu imuniteta i usamljena. To jest, kada kršenje nije složeno, već samo onaj koji nema primjetan učinak na druge elemente zaštite. Lijekovi ove klase nedavno se sve više koriste u onkologiji, za liječenje malignih tumora;
4. Imunosupresivni lijekovi - to su tvari i lijekovi koji omogućuju smanjenje djelovanja imuniteta ako je potrebno. Postoje samo dva takva slučaja. Prvo: pacijentova bolest je posljedica autoimunog procesa u kojem imunološki sustav pokazuje neku vrstu alergijske reakcije usmjerene ne samo na vanjski poticaj nego na stanice organa u tijelu. I drugo: ako je pacijent prošao transplantaciju donorskih organa ili tkiva.

Kao mala digresija, želim vas pozvati da pročitate članak "Terapija bez interferona hepatitisa C", koja pokazuje rezultate višegodišnje studije liječenja hepatitisa C prvog genotipa.

Analizirat ćemo s vama imunomodulatore i stimulanse sintetičkog podrijetla ili pripreme stvorene uz pomoć nano-tehnologija. Jasno je da će i sama metodologija njihove proizvodnje, tako da kažem, ne svi sviđaju.

Međutim, moramo objektivno shvatiti da u prisutnosti ozbiljnih kršenja djela imuniteta, u stvarnosti, samo mi ta sredstva mogu pomoći. I tada, biljna (prirodna) sredstva s istom radnjom rade nešto drugačije

Sintetički lijek utječe na brzinu proizvodnje specifičnih proteina i imunoloških tijela - leukocita, limfocita, globulina, reaktivnih proteina plazme. Njihov broj u krvi se povećava, imunitet se povećava. Isto kao i ono što nazivamo prirodni modulatori imuniteta, ne ubrzava nikakvu sintezu.

Prirodni stimulatori potiču središnji živčani sustav, ubrzavajući metaboličke procese. Kao što to čini, na primjer, pčelinji otrov. Protok krvi ubrzava se i agenti imunosti brže isporučuju na inficirane stanice. A mrtva tijela, zarobljena od virusa, proizvodi stanične raspadanja, toksini oslobođeni od nekih patogena brže se izluče.

Takvi alati Apiterapija propolis, matična mliječ, pelud, su prirodni imunomodulatori, koji su izvor vitamina, minerala, elemenata u tragovima, obično ni ne dobivaju dovoljno hrane, ili se u kemijski inertnog obliku.

Ako osoba ima kongenitalni imunološki odmazdu, više je vjerojatno da prirodni imunomodulatori neće pomoći u ovom konkretnom slučaju. Ali ako naše tijelo nema tvari, od kojih su sintetizirani agenti imunološke obrane, problem je lakše riješiti.

Među imunomodulatorima prikladni su oni koji potiču vlastitu proizvodnju interferona. To uključuje:

Među prirodnim ili prirodnim imunomodulatorima, moguće je dodijeliti sljedeće sredine (pčelarski proizvodi):

• pčelinji otrov (snažan stimulans metabolizma);
• propolis;
• matična mliječ;
• ambrozija.

Ako postoji sumnja na nedostatak prehrambenih komponenti, dobro će se riješiti upotreba:

• proklija zrna pšenice, raži, zobi;
• ekstrakt echinacea;
• po danu - 100 grama voća bogatih vitaminom C;
• obvezna čaša juhe pizze jednom dnevno, za noć;
• Sibirski ginseng.