Vikeira Pak (Viekira Pak)

Upute za uporabu:

Cijene u mrežnim ljekarnama:

Vikeyra Pak - kompleks antivirusni lijek koji sadrži tri aktivne komponente s različitim mehanizmima djelovanja i otpora profila razdvojenih terapiju HCV (hepatitis C virus), u različitim fazama svog životnog ciklusa u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetički booster paritaprevira.

Oblik izdavanja i sastav

Vikeira Pak se oslobađa kao skup tableta obloženih filmskim omotačem:

• tablete 1 - ružičaste, duguljaste, jednobojne, s jedne strane - "AV1" graviranje;
• Tablete 2 - svijetlo smeđe boje, ovalne, na jednoj strani gravure "AV2".

Za 2 ružičaste i 2 svijetlosmeđe tablete u PVC / PE / PCTFE i Al folijskim blisters, 7 blisters u kartonskoj kutiji, 4 pakiranja u kartonskoj kutiji.

Sastav 1 tableta ružičaste boje:

• aktivna tvar: dasabuvira natrij monohidrat - 270.26 mg (u terminima dasabuvir - 250 mg);
• pomoćne komponente: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, kopovidon, koloidni silicijev dioksid, kroskarmeloza natrij, magnezijev stearat;
• (Opadrai II bež): talk, titan dioksid, polivinil alkohol, makrogol 3350, žuti željezov oksid, crvena i crna.

Sastav 1 tableta svjetlo smeđa boja:

• Aktivni: ombitasvira hidrat - 13,6 mg (u smislu ombitasvir - 12,5 mg) paritaprevira dihidrata - 78,5 mg (u odnosu na paritaprevir - 75 mg), ritonavir - 50 mg;
• pomoćne komponente: propilen glikol monolaurat, sorbitan laurat, D-a-tokoferol makrogol sukcinat, kopovidon, silicijev dioksid koloid;
• (Opadrai II ružičasta): talk, titan dioksid, makrogol 3350, polivinil alkohol, crveni željezov oksid.

Upozorenja za uporabu

Skup tableta Vieira Pak koristi se za liječenje kroničnog hepatitisa C genotipa 1, uključujući pacijente s kompenziranom cirozom kao monoterapijom ili u kombinaciji s ribavirinom.

kontraindikacije

• zatajenje jetre teškog stupnja (razred C na Child-Pugh skali);
• Malapsorpcija glukoze i galaktoze, nedostatak laktaze, galaktosemija;
• dojenje (u vrijeme terapije, dojenje je prekinuto);
• djeca i adolescenti mlađi od 18 godina;
• identificirana individualna osjetljivost na ritonavir, na primjer, Stevens-Johnsonov sindrom ili Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza);
• povećana osjetljivost na dasabwir, paritrapeprivir, ombitasvir, ritonavir ili druge komponente lijeka.

Oprezno (relativne kontraindikacije) uzimanje lijekova u trudnoći, jetrena insuficijencija umjerene težine, kao i istovremeno s antiaritmijskim lijekovima i flutikazon glukokortikoidima ili drugim metaboliziraju sa izoenzim CYP3A4.

Zabranjeno je primjenjivati ​​Viqueira Pak istodobno sa sljedećim skupinama lijekova:

• moćni inhibitori CYP2C8 (eventualno značajno povećanje koncentracije dasabvir u krvnoj plazmi i povećanje vjerojatnosti produljenja QT intervala);
• moćni induktori izoenzima CYP3A (eventualno značajno smanjenje koncentracije dasabuvir, paritrapevir i ombitasvir u plazmi);
• snažni induktori izoenzima CYP2C8 (eventualno značajno smanjenje koncentracije dasabuwir u plazmi);
• , čije se zračenje u velikoj mjeri ovisi o metabolizmu izoenzima CYP3A (s porastom njihove koncentracije u krvnoj plazmi, moguće su ozbiljne nuspojave).

Zabranjeno je primjenjivati ​​Viqueira Pak istovremeno sa sljedećim ljekovitim tvarima:

• ergot alkaloidi (dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin);
• alfuzosin;
• atazanavir + ritonavir (u fiksnoj kombinaciji);
• darunavir + ritonavir;
• aktivna supstanca sojinje (Hypericum perforatum);
• karbamazepin, fenitoin, fenobarbital;
• lovastatin, simvastatin, gemfibrozil;
• lopinavir + ritonavir;
• pimozid;
• rilpivirine;
• rifampin;
• salmeterol;
• sildenafil (s terapijom plućne arterijske hipertenzije);
• triazolam i midazolam (u oralnim oblicima doziranja);
• etinil estradiol (u kombinaciji oralnih kontraceptiva);
• efavirenz.

U prilagodbi doze Viqueira Pak za starije bolesnike nije potrebno.

Kada kompleksna terapija ribavirinom treba pažljivo pročitati i kontraindikacije njegove uporabe. Važno je uzeti u obzir izraziti embriokidni i / ili teratogeni učinak ribavirina, zbog čega su moguće smrtnost u razvoju i / ili fetus kod žena i partnera muških pacijenata, u slučaju njihove trudnoće.

Doziranje i administracija

Tablete Viqueira Pak treba uzimati oralno tijekom obroka, bez obzira na sadržaj masnoća ili kalorije.

Preporučena doza za odrasle pacijente: 1 puta dnevno (ujutro) 2 tablete ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i 2 puta dnevno (ujutro i navečer) 1 tableta dasabuwir. Uzmite tablete preporučene, bez pauze.

U nekim skupinama bolesnika Viqueira Pak se koristi u kombinaciji s ribavirinom.

Preporučene sheme i trajanje liječenja:

• genotip 1a bez ciroze i genotip 1b s cirozom: kombinirana terapija Viqueira Pak + ribavirina, trajanje tečaja je 12 tjedana;
• genotip 1a s cirozom: kombinacijska terapija Viqueira Pak + ribavirina, trajanje tečaja je 24 tjedna (za neke pacijente je dopušteno uzeti u obzir smanjenje trajanja tečaja na 12 tjedana na temelju prethodnog liječenja);
• genotip 1b, bez ciroze: Vikayr Pak monoterapija, trajanje tečaja - 12 tjedana;
• nepoznatog podtipa genotipa 1 ili genotipa 1 mješovitog tipa: preporučeni režim doziranja za genotip 1a.

Preporučena doza ribavirin u kombinaciji s Viqueira Pakom ovisi o tjelesnoj težini pacijenta i iznosi: 1000 mg / dan pri težini od ≤ 75 kg, 1200 mg / dan kod mase> 75 kg. Dnevna doza ribavirina je podijeljena na dvije i uzima se zajedno s hranom, a ako je potrebno, korekcija se vrši u skladu s uputama za uporabu ribavirina. Trajanje aplikacije kombiniranog liječenja je isto za ribavirinu i za Viqueira Pak.

Nuspojave

Neželjene nuspojave organa i sustava (podatke o rezultatima kliničkih promatranja pacijenata koji primaju Vikeyra Pak sami ili s ribavirinom u usporedbi s onima koje su primale placebo, nuspojave do kojih je došlo na frekvenciji od ≥ 5%):

• kože i potkožnog tkiva: vrlo često - svrbež;
• hematopoetski i limfni sustav: često - anemija;
• probavni sustav: vrlo često - mučnina;
• psiha: vrlo često - nesanica;
• opće reakcije: vrlo često - slabost, umor;
• laboratorijski pokazatelji: abnormalnosti - povećana aktivnost alanin aminotransferaze (ALT), smanjenje hemoglobina i povećanje ukupnog bilirubina.

U slučaju predoziranja, pažljivo praćenje pacijenta preporučuje se za otkrivanje nuspojava i odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Kada se uzimaju tablete Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom, pregledajte informacije o nuspojavama ribavirina u uputama za njegovu uporabu.

Posebne upute

Rizik povećane aktivnosti ALT enzima

Prolazno asimptomatsko povećanje aktivnosti ALT iznad gornje granice norme (HHV) ≥ 5 puta zabilježeno je u približno 1% slučajeva.

Značajno više rasta ALT aktivnosti zabilježen je kod žena koje uzimaju lijekove koji sadrže etinilestradiol (kombinirani oralni kontraceptivi, kontracepcijski flasteri i vaginalni prsteni). Tipično, povećana aktivnost ALT opažena tijekom 4 tjedna nakon početka terapije, te se smanjuje sa nastavljeno prijema Vikeyra Pak (sa ili bez ribavirinom) za 2-8 tjedana od početka povećava. Stoga, primjena pripravaka koji sadrže etinilestradiol je zaustavljena prije antivirusnog liječenja i koristiti alternativne metode kontrole rađanja (oralni kontraceptiv progestin temelje hormonska kontracepcija) sve dok prima Vikeyra Pak. Obnova zaštite s lijekovima koji sadrže etinilestradiol može se obaviti otprilike 2 tjedna nakon završetka tečaja.

U bolesnika koji primaju hormonsku nadomjesnu terapiju, pripravci koji sadrže druge estrogene (estradiol, konjugirane estrogene), pokazatelji ALT aktivnosti su u skladu s podacima prijavljenim u žena koje nisu primile estrogene. Ali upotreba drugih estrogena u kombinaciji s Viqueira Pak također prati s oprezom zbog ograničenog broja opservacijskih podataka.

Tijekom prva 4 tjedna liječenja potrebno je izmjeriti biokemijske parametre jetre i, s klinički značajnim viškom HDI, aktivnost ALT u serumu trebalo bi ponovno ispitati:

• redovito pratiti ALT aktivnost;
• obavijestiti pacijente o potrebi hitnog savjetovanja liječnika u slučaju simptoma kao što su slabost, umor, gubitak apetita, mučnina / povraćanje, žutica, obezbojenost fekalne boje;
• uzeti u obzir izvedivost daljnje upotrebe Viqueira Pak u slučaju kada aktivnost ALT u serumu premaši VGN za 10 puta ili više.

Rizik pogoršanja insuficijencije jetre i prijelaza bolesti u fazu dekompenzacije u bolesnika s cirozom jetre

Promatrajući rezultate nakon marketinga pacijenata liječenih Vikeyra Pak epizode zabilježene su u zatajenje jetre dekompenzacije korak do potrebnog transplantaciju jetre ili smrt. U većini ozbiljnih ishoda, prije početka terapije, bilo je znakova naprednih stadija ciroze jetre. Prijava takvih stanja obično došlo od 1. do 4. tjedna terapije, naznačen time, akutne povećanje koncentracije u serumu od direktnog bilirubina bez povećanja aktivnosti enzima ALT i uz kliničkim simptomima dekompenzacije jetre. Uspostaviti pouzdanost i procijeniti učestalost ili uzročno-posljedični odnos uz uzimanje lijeka nije moguće.

U slučaju umjerenog i ozbiljnog oštećenja jetre, klase B i C na Child-Pugh skali, uporaba Viqueira Pak-a je kontraindicirana.

Preporučuju se bolesnici s cirozom:

• pratiti pojavu simptoma dekompenzacije funkcije jetre (hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoznih vena, ascites);
• procijeniti prije početka liječenja, tijekom prvih 4 tjedna tečaja i dalje, u prisutnosti kliničkih indikacija, laboratorijskih pokazatelja funkcije jetre, uključujući serumsku koncentraciju direktnog bilirubina;
• prestanite uzimati Viqueira Pak ako postoje znakovi dekompenzacije jetre.

Rizici negativnih nuspojava zbog istovremene primjene Viqueira Pak s drugim lijekovima

Kada se upotrebljavaju u kombinaciji s nizom lijekova, postoje moguće poznate ili potencijalno značajne interakcije lijekova, čiji rezultat može biti:

• klinički značajno smanjenje terapeutske učinkovitosti s vjerojatnosti razvoja otpornosti;
• klinički značajne neželjene nuspojave povezane s povećanjem izloženosti lijekovima koji se upotrebljavaju u kombinaciji s aktivnim komponentama Viqueur Pak, ili s njegovim ekscipijensima.

U složenoj terapiji ribavirinom treba uzeti u obzir kontraindikacije i posebne upute za njegovu uporabu, predstavljene u uputama pripreme, posebice u svezi s njegovim teratogenim i / ili embriokidnim djelovanjem.

Potrebno je poduzeti maksimalne mjere kako bi se izbjegla trudnoća ženskih pacijenata i partnera muških partnera. Režim za liječenje HCV-a s ribavirinom ne smije se koristiti dok se ne dobije rezultat negativnog testiranja trudnoće prije početka liječenja. Tijekom liječenja i najmanje pola godine nakon prestanka, žene reproduktivne dobi i njihovi partneri, muški pacijenti i njihovi partneri trebaju istodobno koristiti barem dvije učinkovite metode zaštite. Žene bi trebale podvrgavati redovitim testovima trudnoće svaki mjesec.

Mogućnost razvoja interakcije lijekova treba procijeniti prije uporabe Viqueur Pak, kao i u terapijskom procesu kroz kontinuirano praćenje stanja pacijenta.

Učinkovitost i sigurnost primjene Viqueira Pak za liječenje drugih genotipova HCV-a, osim genotipa 1, nisu utvrđene.

Tijekom eksperimentalnih istraživanja nije bilo klinički značajnog učinka dasabuwir i ombitasvir + paritaprevir + ritonavir na EKG pacijenta i produljenje QTc intervala.

Vikeira Pak u složenoj aplikaciji s ribavirinom može uzrokovati umor, što utječe na sposobnost obavljanja aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzine reakcije, uključujući upravljanje motornim vozilima.

Interakcije lijekova

Utvrđena interakcija lijekova, temeljena na istraživačkim podacima:

• antiaritmici: digoksin - na koncentraciju u plazmi bez učinka, podešavanje doze nije potrebno, ali je poželjno da se promatrati njihovu koncentraciju u serumu; bepridil, amiodaron, dizopiramid, lidokain (sistemsko davanje), flekainid, meksiletin, kinidin, propafenon - povećava njihove koncentracije u plazmi, mogu se rabiti s oprezom, što je više moguće kontrolirajući sadržaj plazmi;
• antikoagulantni varfarin: nema učinka na koncentraciju u plazmi, nema potrebe prilagoditi dozu, no poželjno je pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR);
• antifungalna sredstva: vorikonazol - Viqueira Pak smanjuje njegovu koncentraciju, koristi se samo kada se prednosti terapije prekorače iznad mogućih rizika; ketokonazol - povećava koncentraciju u plazmi, ne smije se koristiti u dnevnoj dozi većoj od 200 mg;
• blokator usporenog kalcijevog kanala amlodipin: sadržaj lijeka u plazmi značajno se povećava, preporučuje se smanjenje doze za 50% i praćenje stanja pacijenata;
• Udisanje / nazalni glukokortikosteroidni flutikazon: moguće je smanjiti koncentraciju u serumu kortizola, preporučuje se procijeniti mogućnost upotrebe drugih glukokortikosteroida, osobito s produljenom uporabom;
• diuretski furosemid: vjerojatno povećanje maksimalne koncentracije u plazmi (C_maksimum), preporučuje se smanjenje doze na 50% i praćenje stanja pacijenata;
• sedativni / hipnotski alprazolam: vjerojatno povećanje njegove koncentracije, ovisno o kliničkom odgovoru na terapiju, može se zahtijevati smanjenje doze i praćenje pacijenta;
• antivirusni lijekovi za liječenje HIV: atazanavir + ritonavir, darunavira + ritonavir, lopinavir + ritonavir i rilpivirine - kontraindicirana na upotrebu u kombinaciji sa Vikeyra Pak;
• inhibitori HMG-CoA (hidroksimetilglutaril koenzim A) -reduktaze: povećanje koncentracije u plazmi je moguće; rosuvastatin - dnevna doza ne smije biti veća od 10 mg; pravastatin - dnevna doza ne smije biti veća od 40 mg;
• imunosupresivi: koncentracija u plazmi može biti povećana, potrebno je pratiti koncentracije i po potrebi prilagoditi učestalost primjene i / ili doze; ciklosporin - na početku zajedničke primjene propisana je 20% potrebne dnevne doze u jednoj dozi; takrolimus - 0,5 mg uzeti jednom tjedno;
• β-adrenergički agonist dugo-djelujući salmeterol: povećana vjerojatnost rizikom od štetnih događaja sa kardiovaskularnim sustavom (povećanje intervala QT, povećava srčani i sinusa tahikardija), kombinirana primjena sa Vikeyra Pak kontraindicirana;
• narkotički analgetici + buprenorfin, nalokson, buprenorfin + norbuprenorfin: doze buprenorfina korekciju / nalokson nije potrebno, ali se preporučuje da prati razinu umirenje i kognitivnih poremećaja;
• protonske pumpe omeprazol inhibitor: može smanjiti koncentraciju u plazmi od omeprazola, preporuča pratiti pacijenta za rano otkrivanje smanjiti učinkovitost s povećanjem doza (koja ne prelazi 40 mg dnevno) za bolesnike čija se simptomi kontroliraju nije dovoljna;
• oralni kontraceptivi: etinil estradiol + norgestimate, etinil estradiol + noretindron - zajednička primjena s Viqueira Pakom je kontraindicirana.

Nije otkriven nijedan klinički značajna interakcija dasabuvir i ombitasvira paritaprevira + ritonavir s buprenorfin, metadon, nalokson, duloxetine, escitalopram, noretisteron, tenofovir, emtricitabin raltegravira, zolpidem - lijekovi najčešće propisane zajedno s Vikeyra Pak. Podešavanja doze za njihovu složenu primjenu nisu potrebna.

analoga

Odsutne su informacije o analogijama Viqueira Pak.

Uvjeti i uvjeti skladištenja

Skladištiti na temperaturama do 25 ° C. Držite se dalje od djece.

Vikeyra

• EbbVi Ltd., Rusija
• Rok trajanja: do 01.07.2019

Viqueira korisnički vodič

Kupci koji su kupili ovaj proizvod

struktura

Složeni antivirusni lijek Viqueira Pak sadrži dvije vrste tableta.

1. Tablete prekrivene filmom ljuske svijetlo smeđe boje, ovalne, s graviranjem "AV2" s jedne strane.

1 tableta sadrži dasabvir natrij monohidrat - 270,26 mg, što odgovara sadržaju dasabvir - 250 mg.

Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza PH 101 - 103,04 mg mikrokristalinične celuloze PH102 - 104.72 mg laktoza monohidrat - 47.3 mg, kopovidon - 101,35 mg Kroskarmeloza natrij - 33.78 mg Koloidni silicijev dioksid - 4.5 mg magnezij stearat - 11,15 mg.

Pripravak iz filmom Opadry II: bež - 21 mg, do uključivo polivinilalkohola - 40% titanovog dioksida - 21.55% Macrogol 3350 - 20,2% talka - 14,8%, žuti željezni oksid - 3% crveni željezov oksid -.. 0,35%, željezov oksid crni - 0,1%.

Farmakološko djelovanje

Antivirusni lijek protiv virusa hepatitisa C.

Lijek Vikeyra Pak kombinira tri antivirusna sredstva izravnog djelovanja za liječenje infekcije s virusom hepatitisa C (HCV), s različitim mehanizmima djelovanja i ne preklapaju profile rezistencije, omogućujući da se u borbi protiv virusa hepatitisa C u različitim fazama njegovog životnog ciklusa i ritonavira.

dasabuvir

Dasabuvir je inhibitor nenukleozidni RNA-ovisne RNA virusne polimeraze za kodiranje gena NS5B, koji je potreban za repliciranje virusnog genoma. Prema biokemijskih istraživanja dasabuvir inhibira NS5B polimeraze rekombinantnog enzima genotipa IA i IB HCV IS30 sa vrijednostima od 2,8 i 10,7 nM, odnosno.

Ombitasvir

Ombitasvir je inhibitor HCV NS5A proteina koji je potreban za virusnu replikaciju. U istraživanjima na kulturama replikonske stanice, EC50 vrijednosti za ombitasvir bile su 14,1 i 5,0 nM za genotipove Ia i Ib HCV.

Paritaprevir

Paritaprevir je inhibitor HCV proteaze NS3 / 4A, koja je potrebna za proteolitičkim cijepanjem kodiranog HCV poliproteinu (u zrelih oblika proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) te je neophodna za replikaciju virusa. Prema biokemijske analize, paritaprevir inhibira NS3 proteolitičkog / 4A proteaza aktivnost rekombinantnog HCV genotipom la i Ib sa IC50 vrijednostima od 0.18 i 0.43 nM, odnosno.

ritonavir

Ritonavir nema antivirusnu aktivnost protiv HCV. Ritonavir farmakokinetički djeluje kao pojačalo koje povećava maksimalne koncentracije u plazmi i paritaprevira koncentracijskog paritaprevira mjerene neposredno prije nego što ga sljedeću dozu, te povećava ukupnu izloženost lijeka (tj područje pod „koncentracija-vrijeme” krivulje).

Viqueira, indikacije za uporabu

Kronični hepatitis C, prvi genotip virusa, uključujući pacijente s kompenziranom cirozom, u kombinaciji s ili bez ribavirina.

kontraindikacije

• preosjetljivost na ombitasvir, paritrapevir, ritonavir, dasabvir ili bilo koji ekscipijent lijeka;
• poznata preosjetljivost na ritonavir (npr. otrovna epidermalna nekroliza ili Stevens-Johnsonov sindrom);
• teškog stupnja insuficijencije jetre (Child-Pugh klasa C);
• kontraindikacije uporabi ribavirina (uz kombiniranu uporabu lijeka Viqueira Pak i ribavirin). Za informacije o kontraindikacijama korištenja ribavirina trebali biste pročitati njegove upute za uporabu;
• korištenje ribavirina kod žena tijekom trudnoće, kao i kod muškaraca čiji su partneri trudni;
• istodobna upotreba lijekova, čija koncentracija povećava i krvna plazma može dovesti do ozbiljnih nuspojava, a čišćenje značajno ovisi o metabolizmu putem CYP3A izoenzima;
• simultano korištenje lijekova, koji su snažni inhibitori CYP2C8 (jer to može dovesti do značajnog porasta koncentracije u plazmi i za produljenje dasabuvir rizika QT intervala);
  istodobna uporaba lijekova - snažni induktori izoenzima CYP3A (mogu značajno smanjiti koncentraciju paritrapevir, ombitasvir i dasabvir u krvnoj plazmi);
• istodobna upotreba lijekova koji su moćni induktori izoenzima CYP2C8 (budući da to može dovesti do značajnog smanjenja koncentracije dasabwira u krvnoj plazmi);
• istodobna upotreba lijekova: alfuzozin; karbamazepin; fenitoin, fenobarbital; efavirenz; ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin, zrmometrin, metilergometrin); gemfibrozil, lovastatin, simvastatin; midazolam i triazolam (u medicinskim oblicima za oralnu primjenu); pimozid; rifampin; salmeterol; pripreme svinjske sive (Hypericum perforatum, Hypericum perforatum); sildenafil (kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije): rilpivirin; lopinavir / ritonavir; darunavir / ritonavir; pripravci koji sadrže etinilestradiol (npr. kombinirani oralni kontraceptivi); atazanavir / ritonavir u fiksnoj kombinaciji;
• dob djece do 18 godina;
• nedostatak laktaze, netolerancija galaktoze, malapsorpcija glukoza-galaktoze.

S oprezom

• Zajednička primjena lijeka Viqueira Pak i flutikazon ili drugih glukokortikosteroida, koji se metaboliziraju uz sudjelovanje izofermptida CYP3A4.
• Zajednička primjena s antiaritmijskim lijekovima.
• Mature insuficijencija umjerene težine.
• Primjena u trudnoći i laktaciji

Doziranje i administracija

Unutar. Lijek Viqueira Pak treba uzeti s obrokom, bez obzira na sadržaj masnoća ili sadržaj kalorija u hrani.

Preporučena doza Viqueira Pak uključuje:

• 2 kartica. ombitasvira / paritrapeprivir / ritonavir 12,5 / 75/50 mg 1 puta dnevno (ujutro) i
• 1 kartica. dasabuwir 250 mg 2 puta dnevno (ujutro i navečer).

U nekim skupinama bolesnika Vickeira Pak priprema se koristi u kombinaciji s ribavirinom (vidi tablicu 1).

Tablica 1 navodi preporučene regije liječenja i trajanje terapije, ovisno o grupi pacijenata.

Tablica 1. Shema liječenja i njegovo trajanje za različite skupine bolesnika (prvi tretman ili nakon terapije s interferonom.


Kada se koristi s Viqueira Pakom, preporučena doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini bolesnika: 1000 mg / dan za pacijente s tjelesnom težinom od 75 kg podijeljeni u dva dijeljena jela dnevno. Ako je potrebno ispraviti dozu ribavirina, preporuča se da pročitate njegove upute za uporabu.

Lijek Viqueira Pak treba uzimati u skladu s preporučenim vremenom i uputama za njegovu uporabu, bez prekida. Ako se lijek Viqueira Pak upotrebljava u kombinaciji s ribavirinom, Ribavirin treba propisati za isto razdoblje od lijeka Viqueira Pak.

Pacijenti nakon transplantacije jetre

Preporučuje se trajanje liječenja (upotrebom pripravka Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom) pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i fibroze skali Metavir ≤ 2 24 tjedana, bez obzira na podtip-1 genotipa HCV-a.

Kod primjene lijeka Viqueira Pak s inhibitorima kalcineurina potrebno je ispraviti dozu inhibitora kalcineurina. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika nakon transplantacije jetre, ribavirinske doze u rasponu od 600 mg do 800 mg dnevno su pojedinačno odabrane.

U bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

Potrebno je slijediti preporuke navedene u Tablici 1. Preporuke za istodobnu antivirusnu terapiju za HIV-1 nalaze se u odjeljku "Interakcije s drugim lijekovima".

Neuspjeh jetre

U bolesnika s blagim zatajivanjem jetre (Child-Pugh klasa A), nije potrebno prilagoditi dozu Viqueira Pak. Sigurnost i učinkovitost Viqueira Pak-a kod pacijenata zaraženih hepatitisom C s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) nije utvrđena; preporučuje se uporaba lijeka Vichera Pakne u bolesnika s umjerenom insuficijentom jetre. Viqueira je Pakpopopokazan u bolesnika s teškim zatajivanjem jetre (razred C prema Child-Pyo).

Prije i tijekom terapije treba pratiti testove funkcije jetre.

Nuspojave

Procjena sigurnosti temelji se na kombiniranim podacima faze 2 i 3 kliničkih ispitivanja u više od 2600 bolesnika koji su primili Vikayr Pak sa ili bez ribavirin.

Lijek Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom (uključujući bolesnike s cirozom)

Ako je lijek Viqueira Pak korišten s ribavirinom: informacije o nuspojavama ribavirina trebali biste pročitati njegove upute za uporabu.

U bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, najčešće opažene nuspojave (više od 20% bolesnika) bili su umor i tishnota. Broj pacijenata.lechenie potpuno prekinuta zbog nuspojava je 1,2% (25/2044), 1,3% (27/2044) bolesnika prestanka (s mogućnošću nastavak) liječenje zbog nuspojava. 7,7% (158/2044) pacijenata zahtijeva smanjenje doze ribavirina zbog nuspojava.
Sigurnosni profil Viqueira Pak i ribavirina u bolesnika s cirozom bio je sličan onome u bolesnika bez ciroze.

Korištenje Viqueira Pak bez ribavirin

U bolesnika u kliničkoj studiji koji su primili pripravak Vicair Pak bez ribavirina, jedina zabilježena nuspojava bila je svrbež. Broj pacijenata koji su u potpunosti obustavili liječenje zbog nuspojava bio je 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) pacijenata je prekinulo liječenje zbog nuspojava.

U Tablici 2 naveden je nepovoljni događaji povezani ili u kombinaciji s Vikeyra Pak pripravu zabilježen u dva randomizirana planebo kontrolirana ispitivanja (SAPPHIRE I i II SAPPHIRE), koje su promatrane s učestalošću od najmanje 5% veća nego u bolesnika koji su primali Vickeyr Pak u kombinaciji s ribavirinom, u usporedbi s pacijentima koji primaju placebo. Pored toga, Tablica 2 sadrži popis ovih sporednih reakcija u tri ispitivanja u kojem su pacijenti primali lijek Vikeyra Pak s ribavirinom ili bez (Pearl II Pearl III i Pearl IV), a analiza ovih sporednih reakcija u studijama provedenim na pacijentima s cirozom jetra primanje Vikeyra Pak lijek u kombinaciji s ribavirinom ili za 12 ili 24 tjedana (tirkiz II).

Tablica 2. Sažetak tabele frekvencija štetnih događaja identificiranih u fazi 3 kliničkih ispitivanja 1.2


Većina nuspojava u kliničkim ispitivanjima faze 3 bila su blaga (razina 1). Sigurnosni profil pripravka Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom je u skladu s postojećim sigurnosnim profilom ribavirina.

Reakcije kože

U ispitivanjima prekrupa II -III i -N, 7% bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak monoterapijom i 10% pacijenata koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, dermatitis simptomi su promatrane u obliku osipa.

U studijama SAPPHIRE-I i II, 16% pacijenata koji su primali Viqueira Pak s ribavirinom i 9% pacijenata koji su primali placebo imali su neželjene učinke kože.

U studiji TURQUOISE II 18% i 24% bolesnika liječenih Viqueira Pakom u kombinaciji s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedana imali su neželjene učinke kože.

Strogost većine fenomena klasificira se kao svjetlo. Registrirano ne ozbiljne pojave i ozbiljne reakcije kože, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, multiformni eritem, alergijskog dermatitisa povezane s uzimanjem droga (s eozinofilije i sistemskim simptomima).

Odstupanja od norme laboratorijskih pokazatelja

Promjene u pojedinim laboratorijskim pokazateljima prikazane su u tablici 3.

Tablica 3. Odabrana laboratorijska odstupanja indikativna su za vrijeme liječenja 2.

Povećana aktivnost ALT u serumu

U kliničkim ispitivanjima pomoću lijek Vikeyra Pak s ribavirinom ili bez najmanje 1% pacijenata koji nisu upotrebljavaju pripravci koji sadrže estrogen, privremeni pojačana aktivnost ALT uočeno je u više od 5 puta gornje granice nakon tretmana.

Kod žena, uz istodobnu primjenu lijekova koji sadrže etinilestradiol, incidencija povećane ALT aktivnosti povećana je na 25% (4/16). Učestalost klinički značajan porast aktivnosti u žena ALT primaju osim etinil estradiola (npr estradiola, konjugiranih estrogena i) kao hormonske zamjenske terapije estrogene je 3% (2/59).
U pravilu, ovaj fenomen bio je asimptomatski, koji se očitovao tijekom prvih 4 tjedna liječenja i riješen je nastavkom terapije.

Povećana aktivnost ALT-a, u pravilu, nije povezana s povećanjem koncentracije bilirubina.

Cirroza nije bila čimbenik rizika za povećanje ALT aktivnosti.

Za većinu pacijenata nije potrebno posebno praćenje biokemijskih parametara jetre.

Povišena koncentracija bilirubina

Privremeno povećanje koncentracije bilirubina (uglavnom posrednog) uočeno je u bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, koji je povezan sa transporterom inhibicija paritaprevirom bilirubin OATR1V1 / 1VZ i time uzrokovane hemoliza ribavirinom. Povećan bilirubin došlo nakon početka liječenja koncentracija dosegla vrhunac u tjednu I proučavanja i potpuno dopušteno kao nastavak terapije.

Povećanje koncentracije bilirubina nije bilo povezano s povećanjem koncentracije aminotransferaza.

Učestalost povećanog neizravnog bilirubina bila je niža kod pacijenata koji nisu primali ribavirin.

Korištenje Viqueira Pak u bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

U 63 bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1 koji su primili antiretrovirusnu terapiju na stabilnoj osnovi, procijenjena je uporaba Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom. Najčešći nuspojave zabilježene u najmanje 10% pacijenata: slabost (48%), nesanica (19%), mučnina (17%). glavobolja (16%), svrbež (13%). kašalj (11%), razdražljivost (10%), iterijska sclera (10%).

Povećanje koncentracije ukupnog bilirubina za 2 ili više puta u odnosu na gornju granicu norme (češće zbog neizravnog bilirubina) zabilježeno je u 34 bolesnika (54%). 15 od njih primilo je atazanavir u razdoblju povećane koncentracije bilirubina, 9 pacijenata također je imalo sklerozu, žuticu ili hiperbilirubinemiju.

U bolesnika s hiperbilirubinemijom nije bilo istodobnog povećanja aktivnosti aminotransferaze. Nije bilo slučajeva povećane aktivnosti trećeg stupnja ALT-a.

U 7 pacijenata (11%) bilježi se najmanje jedan slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina ispod 10 g / dL; u 6 od njih je provedena prilagodba doze ribavirina. U takvim slučajevima nije bilo potrebna transfuzija krvi i primjena eritropoetina.

Na kraju 12 i 24 tjedna terapije, prosječan broj CD4 + T stanica smanjen je na koncentraciju od 47 stanica / mm3 i 62 stanica / mm3, respektivno; u većini slučajeva nakon završetka terapije, pokazatelji su se vratili na početnu razinu.

U 2 bolesnika zabilježeno je smanjenje broja CD4 + T stanica na koncentraciju manju od 200 stanica / mm3 tijekom terapije bez smanjenja CD4 +.

Nema slučajeva oportunističkih infekcija povezanih s AIDS-om.

Korištenje Viqueira Pak u primateljima transplantacije jetre

Korištenje Viqueira Pak-a u kombinaciji s ribavirinom procijenjeno je u 34 bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre s recidivom HCV-a. Nuspojave zabilježene u više od 20% bolesnika: slabost (50%). glavobolja (44%), kašalj (32%), proljev (26%), nesanica (26%), astenija (24%), mučnina (24%), grčevi mišića (21%), osip (21%). U 10 pacijenata (29%) zapaženo je najmanje jedan slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina u koncentraciji manjim od 10 g / dL. U 10 bolesnika, doza ribavirina je podešena zbog smanjenja koncentracije hemoglobina; u 3% (1/34) pacijenata, prekid terapije ribavirinom. 5 bolesnika primalo je eritropoetin; U svim tim pacijentima početna doza ribavirina bila je 1000-1200 mg dnevno. Krvne transfuzije nisu izvršene.

Posebne upute

U kliničkim studijama, lijek ribavirin Vikeyra Pak s ribavirinom ili bez, oko 1% u promatranom prolazne, asimptomatski porast ALT aktivnosti za više od 5 puta od gornje granice normale dogodila (vidi. Odjeljku „nuspojava”).

Pojačana aktivnost ALT uočeno znatno češće kod žena koje uzimaju etipilestradiola pripravke na osnovi, na primjer, kombinirani oralnih kontraceptiva, kontracepcijske flastere i vaginalni kontracepcijski prsten (vidi, u poglavlju „Kontraindikacije”).

Povišena ALT aktivnost obično je primijećena unutar 4 tjedna od terapije i smanjena je unutar 2-8 tjedana od pojave povećane ALT aktivnosti uz nastavak liječenja s Vicair Pak s ribaviripom ili bez ribavirina.

Prije nego počnete koristiti Vicair Pak, trebali biste prestati uzimati lijekove koji sadrže etinilestradiol. Tijekom terapije Wikeyra Pakom preporučuju se alternativni načini kontracepcije (na primjer, oralni contraceptivi na osnovi progestina ili ne-hormonski kontraceptivi).

Obnova lijekova koji sadrže etinilestradiol preporuča se započeti otprilike 2 tjedna nakon završetka terapije lijekom Vicaira Pak.

Kod žena koje su primile nikakvu etinil estradiol i druge estrogena (kao što estradiola i estrogena konjugacije) kao hormonske nadomjesne terapije, pokazatelji ALT aktivnosti korespondira sa slike snimljene u bolesnika koji nisu bili estrogen. Međutim, budući da je broj bolesnika liječenih drugim estrogena, ograničena, koristiti ih u kombinaciji s lijekom Vikeyra Pak s oprezom.

Biokemijske parametre jetre treba mjeriti tijekom prvih 4 tjedna terapije i ako aktivnost ALT u serumu prelazi gornju granicu norme, potrebno je ponovno provesti istraživanje i nadalje pratiti aktivnost ALT takvih bolesnika, a također:

• pacijenti trebaju biti obaviješteni o potrebi konzultacija s liječnikom ako dožive umor, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, žutica ili obezbojenost stolice;
• uzeti u obzir zaustavljanje uporabe lijeka Vicair Pak ako aktivnost ALT u serumu premašuje gornju granicu norme za faktor 10.

Rizici povezani s istovremenom primjenom ribavirina

U slučaju kombinirane uporabe Vicair Pack-a s ribavirinom, treba uzeti u obzir upozorenja i mjere opreza primjenjive na ribavirinom, u učestalosti i nepoželjnosti trudnoće. Kompletan popis upozorenja i mjera opreza protiv primjene ribavirina nalazi se u uputama za njegovu uporabu.

Rizici povezani s nuspojavama ili smanjenje učinka terapije zbog istovremene uporabe s drugim lijekovima

Kombinirana upotreba niza lijekova može dovesti do poznatih ili potencijalno značajnih interakcija lijekova, što rezultira:

• Gubitak terapeutske učinkovitosti, možda - s razvojem otpornosti.
• Klinički značajne nuspojave povezane s povećanjem izloženosti lijekovima koji se koriste zajedno s lijekom Viqueira Pak, ili sa ekscipijentima lijeka.

U tablici 4 (odjeljak "Interakcije s drugim lijekovima") naznačeni su mjere za ispravljanje mogućih i poznatih značajnih interakcija lijekova, - preporuke za doziranje lijekova. Mogućnost razvijanja interakcija lijekova treba procijeniti prije uporabe Vicair Pak i tijekom terapije; preporučeno praćenje nuspojava povezanih s primjenom lijekova koji se koriste zajedno s aktivnim i pomoćnim tvarima lijeka Viqueira Pak.

Koristite s flutikazonom

Flutikazon je glukokortikosteroid kojeg metabolizira CYP3A izoenzim.

Oprez treba primijeniti kada se kombinira Viqueira Pak i flutikazon ili drugi glukokortikosteroidi, koji se metaboliziraju uz sudjelovanje CYP3A4 izoenzima. Kombinirana upotreba inhalacijskih glukokortikosteroida metaboliziranih putem CYP3A izofermeptida može povećati sistemsko djelovanje glukokortikosteroida; prijavljeni su slučajevi Cushingovog sindroma i naknadno suprimirajući nadbubrežnu funkciju lijekovima koji sadrže ritonavir. Kombinirana primjena lijeka Vikeyra Pak i kortikosteroidi, posebno za dugotrajnu terapiju treba započeti samo ako je očekivana korist liječenja nadmašuju rizik od sistemskih učinaka glukokortikoidima.

Neuspjeh jetre

U bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (klasa A prema Chapple-Pughu), nije potrebna prilagodba doze Viqueira Pak-a. Sigurnost i učinkovitost Viqueira Pak-a kod bolesnika zaraženih hepatitisom C s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) nije utvrđena; Nije preporučljivo koristiti lijek Viqueira Pak s prosječnim stupnjem zatajenja jetre. Viqueira Pak je kontraindiciran u bolesnika s teškim zatajivanjem jetre (razina C prema Child-Pyo). Lijek Viqueira Pak se ne preporučuje za upotrebu kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre.

Rizik od razvoja otpornosti na inhibitore proteaze HIV-1 u bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

Ritonavir, koji je uključen u lijeku Vikeyra Pak, odnosi se na inhibitore proteaze HIV-1 i mogu olakšati odabir supstitucije aminokiselinskih povezanih sa otpornošću na inhibitore proteaze HIV-1. U bolesnika koinficirane s HCV / HIV-1, koji primaju terapiju s tijek Vikeyra pak treba provesti antiretrovirusnu terapiju za smanjenje rizika od razvoja otpornosti na inhibitore proteaze HIV-1.

Pacijenti prolaze transplantaciju jetre

Sigurnost i učinkovitost primjene Vickeyr Pak u kombinaciji s ribavirinom proučavana je u 34 bolesnika s HCV genotipom 1 nakon transplantacije jetre (najmanje 12 mjeseci nakon transplantacije jetre). Glavni ciljevi ove studije bili su procijeniti sigurnost i odredili udio pacijenata koji su postigli trajni virološki odgovor na 12 tjedana nakon završetka liječenja (SVR12) i nakon 24 tjedna liječenja Viqueira Pakom u kombinaciji s ribavirinom. Početna doza ribavirina bila je u rasponu od 600 mg do 800 mg dnevno, što se najčešće koristi na početku i na kraju liječenja lijekom Viqueira Pak.

Trideset i četiri sudionika koji nisu dobili tretman za HCV nakon transplantacije jetre i imali procjenu fibroza razmjera Metavir ≤ 2 (29 s HCV genotipom 1 a i genotip 1b 5 HCV) su uključene u kliničkim ispitivanjima. Trideset i jedan od 32 pacijenta za koje su dobiveni podaci u vremenskoj točki SVR12 (96,9%) dosegao je SVR12 (96,3% u bolesnika s genotipom 1a). Jedan pacijent s genotipom HCV 1a imao je relaps nakon tretmana.

Ukupna sigurnosni profil Vikeyra Pak pripravak u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika inficiranih HCV nakon transplantacije jetre bio je isti kao onaj od bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom u fazi 3 kliničkim pokusima, s izuzetkom anemije. Deset pacijenata (29,4%) imalo je najmanje jedan vrijednosti hemoglobina (nakon pokretanja) je manja od 10 g / dl. U 55,9% (19/34) pacijenata koji doze ribavirina je smanjena i 2,9% (1/34), primjena ribavirina poništena.

Promjena doze ribavirina nije utjecala na učestalost postizanja stabilnog virološkog odgovora. Pet pacijenata zahtijevalo je korištenje eritropoetina (svih pet pacijenata dnevno su imali ribavirin pri početnoj dozi od 1000 mg do 1200 mg). Nijedan pacijent nije zatražio transfuzija krvi.)

Ostali genotipovi HCV

Za pacijente zaražene drugim genotipima HCV-a, osim genotipa 1, sigurnosti i učinkovitosti, lijek Vickeira Pak nije uspostavljen.

Utjecaj na EKG

Učinak kombinirane uporabe ombitasvira / paritaprevira / ritonavira i dasabuvir na QTc intervala procijenjeni su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji s placebom i aktivnim kontrole (moksifloksacin 400 mg), 4 puta križana vlasi, pažljivo praćenje QT u 60 zdravih ispitanika primanje ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i dasabuvir.

U studiju za otkrivanje malih učinak u dozama većim od terapeutski - paritaprevir 350 mg, 150 mg ritonavira, ombitasvir 50 mg i 500 mg dasabuvir - nije pokazala klinički značajno produženje QT intervala.

Interakcije lijekova

U in vitro studije pokazuju da ritonavir inhibira neke izoenzima citokroma P450, ali droga Vikeyra Pak u klinički relevantnim koncentracijama nije značajno utjecati na izoenzima CYP2C9 i CYP2C19.

Paritaprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori P-gpikoproteina u vilro, ali značajne promjene u interakcije lijeka s digoksina Vikeyra Pak - osjetljivih supstrat P-glikoproteina - nije uočeno.

Paritaprevir je inhibitor transportnog polipeptida organskih aniona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3). Parataprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori proteinske rezistencije na karcinom dojke (Protein otpora raka dojke, BCRP).

Paritaprevir, ombitasvir dasabuvir i inhibitori izoforme 1A1 (UGT1A1) uridindifosfatglyukuroniltransferazy i ritonavir je inhibitor izoenzima citokroma CYP3A4. Kombinirano korištenje lijeka Vikeyra Pak s lijekovima koji se primarno metabolizira pomoću CYP3A izoenzima ili su supstrati za UGT1A1, BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3, može dovesti do povećane koncentracije u plazmi takvih lijekova.

Paritaprevir, ombitasvir, ritonavir i dasabuvir in vivo ne inhibira organski anion transporter (OAT1) također vjerojatno da oni inhibiraju organske kationske transportera (OST1 i OST2), organski anion transportere (OAT3) ili više proteina otpornosti i detoksikacije

Viqueira Pak Dasabuwir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir

instrukcija

• ruski
• Kazahstanski Ruski

Trgovačko ime

Međunarodno nepovezano ime

Oblik doziranja

Set tableta sadrži:

Dasabuvir - tablete prevučene filmskim premazom, 250 mg;

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir - filmom obložene tablete, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg

struktura

Sadrži 1 tableta dasabvir (filmom obložene tablete, 250 mg)

Aktivna tvar: dasabuvir natrij monohidrat (u terminima dasabuvir) - 270.26 mg (250 mg).

Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza (Avicel® PH101 poput) - 103,04 mg mikrokristalinične celuloze (kao što su Avicel® PH102) - 104,72 mg laktoza monohidrata - 47,30 mg, kopovidon - 101.35 mg kroskarmeloza natrija - 33, 78 mg, koloidni silicijev dioksid - 4,05 mg magnezijev stearat - 11,15 mg presvlaka filmom Opadry II bež (Opadrv bež II) - 21,00 mg (polivinil alkohol (40.00%), titanijev dioksid ( 21.55%), makrogola 3350 (20,20%), talk (14,80%), žuti željezni oksid (3.00%), crveni željezni oksid (0.35%), željezo oksid crno (0,10 %)).

1 tableta ombitasvir + paritrapepril + ritonavir (filmom obložene tablete, 12.5 mg + 75 mg + 50 mg) sadrži

Aktivne tvari: ombitasvir hidrat (1: 4.5) (u smislu ombitasvir) - 13.6 mg (12.5 mg); paritrapepril dihidrat (u terminima paritrapeprir) - 78,5 mg (75,0 mg); ritonavir 50,0 mg.

Pomoćne tvari: kopovidon - 849,2 mg, D-alfa-tokoferol polietilen glikol sukcinat - 42,5 mg, koloidni silicijev dioksid - 10,8 mg, propilen glikol monolaurat - 10,0 mg, sorbitan monolaurat - 33,3 mg ovojnice ružičasta Opadry II (Opadry II ružičasta) - 32,5 mg (polivinil alkohol (46.94%), makrogola 3350 (23.70%), talk (17,36%), titanijev dioksid (11,90%) crvena željeznog oksida (0,10%)).

opis

Dasabuvir - ovalne tablete, pokrivene filmskim ljuskom svijetlo smeđe boje s graviranjem "AV2" s jedne strane.

Ombitasvir + ritonavir Paritaprevir + - tablete, obložene filmom, 12,5 mg + 75 mg + 50 mg: oblong tablete izdubljen, obložene filmom ružičaste ugraviranim «AV1» na jednoj strani.

Farmakoterapijska skupina

Antivirusni lijekovi izravnog djelovanja.

ATX kod J05A

Farmakološka svojstva

Lijek Vikeyra Pak kombinira tri antivirusna sredstva izravnog djelovanja za liječenje infekcije s virusom hepatitisa C (HCV), s različitim mehanizmima djelovanja i ne preklapaju profile rezistencije, omogućujući da se u borbi protiv virusa hepatitisa C u različitim fazama njegovog životnog ciklusa.

Dasabuvir je inhibitor nenukleozidni RNA-ovisne RNA virusne polimeraze za kodiranje gena NS5B, koji je potreban za repliciranje virusnog genoma. Prema biokemijskim istraživanjima dasabuvir inhibira polimeraznu aktivnost NS5B enzima rekombinantnog genotipa la i lb HCV s vrijednostima IC50 od 2,8 i 10,7 nM.

Ombitasvir je inhibitor HCV NS5A proteina koji je potreban za virusnu replikaciju. U istraživanjima na kulturi replika, EC50 vrijednosti za ombitasvir bile su 14,1 i 5,0 pM za HCV genotipove la i lb, respektivno.

Paritaprevir je inhibitor HCV proteaze NS3 / 4A, koja je potrebna za proteolitičkim cijepanjem kodiranog HCV poliproteinu (u zrelih oblika proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) te je neophodna za replikaciju virusa. Prema biokemijskoj analizi, paritaprevir inhibira proteolitičku aktivnost NS3 / 4A proteaze rekombinantnog HCV genotipa la i lb s IC50 vrijednostima od 0.18 i 0.43 nM.

Ritonavir nema antivirusnu aktivnost protiv HCV. Ritonavir farmakokinetički djeluje kao pojačalo koje povećava maksimalne koncentracije u plazmi i paritaprevira koncentracijskog paritaprevira mjerene neposredno prije davanja doze svom uobičajenom, te povećava ukupnu izloženost lijeka (tj područje pod „koncentracija-vrijeme” krivulje).

Farmakokinetička svojstva kombinirane uporabe ombitasvira / paritaprevira / ritonavira i dasabuvir su procijenjeni u zdravih odraslih osoba i pacijenata s kroničnim hepatitisom C. Tablica 1 prikazuje srednje vrijednosti za Cmax (maksimalna koncentracija), AUC (površina ispod krivulje „koncentracije vrijeme”) ombitasvira / paritaprevira / 25/150/100 mg ritonavira kada se primjenjuje jednom dnevno u kombinaciji s dasabuvir 250 mg dva puta na dan, dobivena od zdravih dobrovoljaca poslije uzimanja višestruke doze s hranom.

Tablica 1. Geometrijska srednja Cmax, AUC višestruke doze ombitasvira / paritaprevira / 25/150/100 mg ritonavira kada se primjenjuje jednom dnevno u kombinaciji s dasabuvir 250 mg dva puta na dan za vrijeme obroka u zdravih dobrovoljaca

Cmaksimum (ng / ml)

AUC (ng * h / ml)

Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i dasabuvir apsorbiraju nakon oralnog davanja na prosječnu Tmax (vrijeme maksimalne koncentracije) 4 do 5 sati. Izloženost ombitasvira dasabuvir i povećava proporcionalno dozi, a izlaganje paritaprevira i ritonavir povećava više od proporcionalno dozi. Koeficijent kumuliranje ombitasvira i dasabuvir minimalan, dok je za paritaprevira ritonavir i kreće se od 1.5 do postiže 2. Farmakokinetičke ravnotežna koncentracija u kombinaciji nakon oko 12 dana od primjene.

Učinak hrane na apsorpciju

Ombitasvir / paritaprevir / ritonavira i dasabuvir treba uzeti s hranom. Pri obavljanju svih kliničkih studija ombitasvir / paritaprevir / ritonavira i dasabuvir snimljene za vrijeme obroka.

Gutanjem povećava izlaganje (AUC) ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir gotovo 82%, 211%, 49% i 30%, odnosno, u odnosu na prijam posta. Povećanje izloženosti bilo je isti bez obzira na vrstu hrane (na primjer, obrok s visokim udjelom masti u usporedbi s umjereno masnim obrokom) ili sadržaj kalorija (oko 600 kcal u usporedbi s 1000 kcal). Kako bi se povećala bioraspoloživost lijeka Vikeyra Pak treba uzeti s hranom, bez obzira na masti ili unos kalorija.

Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir i dasabuvir aktivno vežu za proteine ​​plazme. Vezivanje na proteine ​​plazme je praktički nepromijenjeni u bolesnika s bubrega ili jetre insuficijencije. Omjer koncentracija u krvi i krvnoj plazmi kod ljudi je od 0,6 do 0,8, što ukazuje da su paritrapeprir, ombitasvir i dasabuvir pretežno raspoređeni u krvnoj plazmi. Paritaprevir približno 97-98,6% veže se na proteine ​​ljudske plazme u koncentracijskom rasponu od 0,08 ug / ml do 8 ug / ml. Ritonavir veže više od 99% na proteine ​​ljudske plazme u koncentracijama u rasponu od 0,007 μg / ml do 22 μg / ml. Ombitasvir je približno 99,9% vezan za ljudske proteine ​​krvne plazme u koncentracijskom rasponu od 0,09 ug / ml do 9 ug / ml. Dasabuvir više od 99,9% veže se na proteine ​​ljudske plazme u koncentracijskom rasponu od 0,05 μg / ml do 5 ug / ml.

U pokusima na životinjama, koncentracija paraprepivira u jetri bila je znatno veća od koncentracije u krvnoj plazmi (na primjer, omjer u jetri i krvnoj plazmi veći od 300: 1 u miševa). Istraživanje podataka in vitro ukazuju da je parapretrevir supstrat za prijenosnike jetre OATP1B1 i OATP1B3.

Metabolizam i izlučivanje

Metabolizam i izlučivanje lijekova Viqueira Pak proučavani su uz pomoć paritrapevir, ombitasvir, ritonavir i dasabuvir, obilježeni s C14 izotopom.

Metode dijagnostike radioizotopa temelje se na otkrivanju, snimanju i mjerenju zračenja radioaktivnih izotopa. Ove metode omogućuju vam da istražite apsorpciju, kretanje u tijelu, nakupljanje u pojedinim tkivima, biokemijske transformacije i izolaciju tvari iz tijela.

Dasabuvir se pretežno metabolizira izoenzima CYP2C8 i, u manjoj mjeri, CYP3A izoenzima. Nakon uzimanja 400 mg dasabuvira (C14 označenog ugljikom) kod ljudi, dasabuvir je bio nepromijenjen u svojoj glavnoj komponenti (oko 60%); U krvnoj plazmi pronađeno je sedam metabolita dasabuwir. Najčešći metabolit u plazmi bio je M1, što je 21% AUC i in vitro pokazali su ista svojstva s obzirom na HCV genotip 1, kao izvorni lijek.

Ombitasvir se metabolizira hidrolizom amida nakon čega slijedi oksidativni metabolizam. Nakon uzimanja jedne doze od 25 mg ombitasvir (označenog s ugljičnim izotopom C14) bez uzimanja drugih lijekova, početni lijek, koji nije prolazio kroz promjene, činio je 8,9% ukupnog volumena u krvnoj plazmi; ukupno je otkriveno 13 metabolita u plazmi. Ti metaboliti ne posjeduju antivirusnu ili bilo koju drugu farmakološku aktivnost.

Paritaprevir se metabolizira uglavnom CYP3A4 izoenzima i, u manjoj mjeri, CYP3A5 izoenzima. Nakon uzimanja jedne oralne doze od 200/100 mg pariprevira (C14 isotopno obilježeno) / ritonavirom, početni lijek bio je glavna cirkulirajuća komponenta, koja iznosi približno 90% u krvnoj plazmi. Plazma je otkrila najmanje 5 manjih metabolita paritrapevir, što odgovara približno 10%. Ti metaboliti nemaju antivirusnu aktivnost.

Ritonavir se pretežno metabolizira izoenzima CYP3A i, u manjoj mjeri, izoenzima CYP2D6. Gotovo cijela radioaktivnost krvne plazme nakon jedne doze oralne otopine od 600 mg ritonavira (obilježenog s C14 izotopom) u ljudskom tijelu bila je povezana s nepromijenjenim ritonavirom.

Nakon uzimanja dasabuwir s ombitasvir / paritrapevir / ritonavir, prosječni poluživot dasabuwir bio je oko 5.5-6 sati. Nakon uzimanja 400 mg dasabuvir (obilježeno s ugljičnim izotopom C14), oko 94,4% izotopa pronađeno je u stolici i maloj količini (oko 2%) u urinu.

Nakon uzimanja ombitasvir / pariteprevir / ritonavira dasabuvirom ili bez njega, prosječni poluživot ombitasvir je bio oko 21-25 sati. Nakon uzimanja 25 mg ombitasvir (C14-obilježeni ugljični izotop), oko 90,2% izotopa pronađeno je u stolici i malu količinu (1,91%) u urinu.

Nakon uzimanja ombitasvir / paritapovir / ritonavira s ili bez dasabuvir, prosječni poluživot paritaprevira iz krvne plazme iznosio je oko 5,5 sati. Nakon zajedničke primjene 200 mg paritaprevira (označenog s C14 izotopom) s 100 mg ritonavira, oko 88% izotopa otkriveno je u stolici i malu količinu (8,8%) u urinu.

Nakon uzimanja ombitasvir / paritaprevir / ritonavira, prosječni poluživot ritonavira iz plazme iznosio je oko 4 sata. Nakon uzimanja 600 mg ritonavira (označenog ugljikovim izotopom C14) kao otopine za oralnu primjenu, 86,4% izotopa pronađeno je u izmetu i 11,3% doza u urinu.

Posebne grupe pacijenata

Nema potrebe prilagoditi dozu Viqueira Pak u starijih bolesnika.

Ne istražuje se farmakokinetika lijeka Viqueira Pak u bolesnika djetinjstva.

Nema potrebe prilagoditi dozu lijeka Viqueira Pak ovisno o spolu ili tjelesnoj težini.

Utrka i etnička pripadnost

Nema potrebe prilagoditi dozu lijeka Viqueira Pak ovisno o rasi i etničkoj pripadnosti.

Pogoršana funkcija jetre

Istraživanje je provedeno na farmakokinetičke parametre koristiti nakon ombitasvira, paritaprevira, ritonavir i dasabuvir pacijenata bez HCV s blagom jetrene funkcije (Child-Pugh klase A, rezultat 5-6), umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh klase B; rezultat 7-9) i ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh kategorija C, rezultat 10-15).

Pacijenti s blagim jetre vrijednosti AUC oštećenje ombitasvira, paritaprevira i ritonavir smanjena za 8%, 29% i 34%, odnosno, a vrijednosti AUC dasabuvir porasla za 17% u usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom jetre.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre AUC ombitasvira, ritonavir i dasabuvir smanjena za 30%, 30% i 16%, odnosno, dok je AUC paritaprevira povećala za 62%, u usporedbi s brzinom u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

U pacijenata s teškim oštećenjem jetre vrijednosti AUC paritaprevira, ritonavir, dasabuvir povećana za 945%, 13% i 325%, odnosno, a AUC vrijednosti ombitasvira smanjena za 54% u usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom jetre. Vidi također odjeljke "Doziranje i administracija", "Kontraindikacije", "Posebne upute".

Oštećena funkcija bubrega

Promjena izloženosti paritaprevira, ombitasvira, dasabuvir i ritonavira u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom je klinički beznačajna; stoga, za bolesnike zaražene hepatitisom C bolesnika s blagom, umjerenom ili teškom renalnom insuficijencijom, promjena doze Viqueira Pak nije potrebna.

Farmakokinetiku kombinacije od 25 mg ombitasvira 150 mg paritaprevira i 100 mg ritonavira od 400 mg dasabuvir ili ne je procijenjena u bolesnika s blagim (klirens kreatinina području od 60 do 89 mL / min), srednje (kreatinin klirens od 30 do 59 ml / min) i teškom (razina kreatinina od 15 do 29 ml / min) stupanj zatajenja bubrega.

U odnosu na subjekte s normalnom funkcijom bubrega u pacijenata s blagom bubrežnom insuficijencijom vrijednosti Cmax i AUC za paritaprevira su usporedive (19% više), srednja vrijednost Cmax i AUC za ombitasvira su usporedive (do 7% ispod), prosječne CMAX vrijednosti i AUC za ritonavir veći su za 26-42%, a prosječna dasabuvir Cmax i AUC do 5-21%.

U odnosu na subjekte s normalnom funkcijom bubrega u pacijenata s umjerenom bubrega vrijednosti zatajenja Cmax su usporedive (povećanje od manje od 1%), a vrijednosti AUC za 33% iznad srednje vrijednosti Cmax i AUC za ombitasvira su usporedive (do 12% niža ) za ritonavir prosječnih vrijednosti Cmax i AUC su veće od 48-80%, za dasabuvir srednje vrijednosti Cmax i AUC su veći od 9-37%.

U odnosu na subjekte s normalnom funkcijom bubrega u pacijenata s teškim Cmax srednje vrijednosti insuficijencije bubrega za paritaprevira su usporedive (povećanje od manje od 1%), a vrijednosti AUC su bile 45% veći za ombitasvira srednje vrijednosti Cmax i AUC su usporedive (do 15 % niži) ritonavir srednje vrijednosti Cmax i AUC su 66-114% veća, a također i za dasabuvir srednjih vrijednosti Cmax i AUC su veće od 12-50%.

Upozorenja za uporabu

Kronični hepatitis C genotipa 1, uključujući pacijente s kompenziranom cirozom, u kombinaciji s ili bez ribavirina (prvi tretman ili nakon interferonske terapije).

Doziranje i administracija

Prije i tijekom terapije treba pratiti testove funkcije jetre.

Unutar. Lijek Viqueira Pak treba uzeti s obrokom, bez obzira na sadržaj masnoća ili sadržaj kalorija u hrani.

Preporučena doza lijeka Vikeyra Pak sadrži dvije tablete ombitasvira / paritaprevira / ritonavir 12,5 / 75/50 mg jednom dnevno (ujutro) i jedna tableta dasabuvir 250 mg dva puta dnevno (ujutro i navečer). U nekim skupinama bolesnika Vickeira Pak priprema se koristi u kombinaciji s ribavirinom (vidi tablicu 1).

Tablica 1 navodi preporučene regije liječenja i trajanje terapije, ovisno o skupini bolesnika, uključujući prvi tretman ili nakon interferonske terapije.

Tablica 1. Shema liječenja i njegovo trajanje za različite skupine bolesnika (prvi tretman ili nakon neuspjeha terapije interferonom i ribavirinom).

Pacijentna skupina

Lijekovi *

trajanje

Genotip 1a, bez ciroze

Viqueira Pak + ribavirin

Genotip 1a, s cirozom

Viqueira Pak + ribavirin

Genotip 1b, s cirozom ili bez ciroze

Preporučuje se slijediti režim doziranja za genotip 1a u bolesnika s nepoznatim podtipom genotipa 1 ili genotipom 1 mješovitog tipa.

** Shema primjene lijeka Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom tijekom 12 tjedana može se uzeti u obzir kod nekih pacijenata na temelju prethodne terapije.

Studije o korištenju antiviralnih sredstava s izravnim djelovanjem nakon neuspjelog odgovora na terapiju sa Viqueira Pakom nisu provedene.

Prilikom primjene pripravka Vikeyra Pak preporučena doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini bolesnika: 1000 mg dnevno za pacijenta težine ≤75 kg i 1200 mg / dan za bolesnika tjelesne težine> 75 kg, podijeljen je u 2 doze po danu s obroka, Ako je potrebno ispraviti dozu ribavirina, preporuča se da pročitate njegove upute za uporabu.

Lijek Viqueira Pak treba uzimati u skladu s trajanjem preporučenim u uputama za njegovu uporabu, bez prekida. Ako se lijek Viqueira Pak upotrebljava u kombinaciji s ribavirinom, Ribavirin treba propisati za isto razdoblje od lijeka Viqueira Pak.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti nakon transplantacije jetre

Preporučuje se trajanje liječenja pacijenata s normalnim funkcije jetre i fibroze razmjera Metavir - 2 ili manje nakon transplantacije jetre pomoću Vikeyra Pak lijek u kombinaciji s ribavirinom je 24 tjedana, bez obzira na HCV genotip 1 podtipa. Kod primjene lijeka Viqueira Pak s inhibitorima kalcineurina potrebno je ispraviti dozu inhibitora kalcineurina. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika nakon transplantacije jetre, ribavirinske doze u rasponu od 600 mg do 800 mg dnevno su pojedinačno odabrane.

U bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

Potrebno je slijediti preporuke navedene u Tablici 1. Preporuke za istovremenu antivirusnu terapiju HIV-1 nalaze se u poglavlju "Interakcija s drugim lijekovima".

Pri liječenju bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A) doza potrebna korekcija Vikeyra Pak pripravak. Primjena lijeka Vikeyra Pak za liječenje bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B i C) je kontraindicirana (vidi, poglavlja „kontrašima”, „posebne upute” i „farmaceutska svojstva”).

Pacijenti s bubrežnom insuficijencijom blage, umjerene, teške ozbiljnosti, kao i kod bolesnika s terminalnom fazom zatajenja bubrega (stupanj 4-5) koji su na dijalizi, nije potrebna prilagodba doze. Ako trebate uključiti ribavirin u režim, trebali biste pročitati upute za korištenje ribavirina.

Podaci o učinkovitosti i sigurnosti djece mlađih od 18 godina nisu dostupni.

Nije potrebna korekcija doze kod starijih bolesnika. U III. Fazi kliničkih ispitivanja genotipa 1, sudjelovalo je samo jedan pacijent stariji od 65 godina. Nije bilo razlika u učinkovitosti i sigurnosti terapije kod mladih pacijenata i starijih bolesnika.

Nuspojave

Iskustvo kliničkog istraživanja

Ako je lijek Viqueira Pak korišten s ribavirinom: informacije o nuspojavama ribavirina trebali biste pročitati njegove upute za uporabu.

Procjena sigurnosti temelji se na kombiniranim podacima faze 2 i 3 kliničkih ispitivanja u više od 2600 bolesnika koji su primili Vikayr Pak sa ili bez ribavirin.

Lijek Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom (uključujući bolesnike s cirozom)

U bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, najčešće opažene nuspojave (više od 20% bolesnika) bili su umor i mučnina. Broj pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) bolesnika bilo je prekinuto (s mogućnošću daljnjeg nastavka liječenja) zbog nuspojava. 7,7% (158/2044) pacijenata zahtijevalo je nižu dozu ribavirina zbog nuspojava.

Sigurnosni profil Viqueira Pak i ribavirina u bolesnika s cirozom bio je sličan onome u bolesnika bez ciroze.

Korištenje Viqueira Pak bez ribavirin

U bolesnika u kliničkoj studiji koji su primili pripravak Vicair Pak bez ribavirina, jedina zabilježena nuspojava bila je svrbež. Broj pacijenata koji su u potpunosti obustavili liječenje zbog nuspojava bio je 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) pacijenata je prekinulo liječenje zbog nuspojava.

U Tablici 2 naveden je nepovoljni događaji povezani ili u kombinaciji s Vikeyra Pak pripravu zabilježen u dva slučajnog placebom kontroliranog ispitivanja (safir I i II SAPPHIRE), koje su promatrane s učestalošću od najmanje 5% veća nego u bolesnika koji su primali Vickeyr Pak u kombinaciji s ribavirinom, u usporedbi s pacijentima koji primaju placebo. Pored toga, Tablica 2 sadrži popis ovih sporednih reakcija u tri ispitivanja u kojem su pacijenti primali lijek Vikeyra Pak s ribavirinom ili bez (Pearl II Pearl III, i Pearl IV), kao i analize ovih sporednih reakcija u studijama provedenim na pacijentima s ciroza pomiješa Vikeyra Pak lijeka u kombinaciji s ribavirinom ili za 12 ili 24 tjedana (tirkiz II).

Tablica 2. Sažetak tablice frekvencija štetnih događaja identificiranih u fazi 3 kliničkih ispitivanja1,2.

Studije SAPPHIRE I i II

Studije PEARL II, III i IV

Studija TURQUOISE II (bolesnici s cirozom)

Nepovoljne reakcije

Viqueira Pak + ribavirin 12 tjedana N = 770 n (%)

Placebo 12 tjedana N = 255 n (%)

Viqueira Pak + ribavirin 12 tjedana N = 401 n (%)

Vichera Pak 12 tjedna N = 509 n (%)

Viqueira Pak + ribavirin 12 ili 24 tjedna N = 380 n (%)

Ostale manifestacije kože4

1 - navedene nuspojave su se pojavljivali s učestalošću od više od 5% bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak ribavirina u odnosu na one tretirane s placebom u SAPPHIRE I i II.

2 - prikaz grafikona tablice za pojednostavljenje prezentacije; Izravne usporedbe ne bi se trebale provoditi za rezultate istraživanja koji se razlikuju u dizajnu.

3 - grupni izraz "pruritus" uključuje željeni izraz "svrbež" i "generalizirani pruritus".

4 - grupiranje pojam uključuje: osip, eritem, ekcem, makulo-papularni osip makularne osip, dermatitis, uključujući alergijski i kontakt makulopapularni osip, eksfolijativni fenomen, osip, uz svrbež, erythematous osip, fotoosjetljivost opće osip reakcija, psorijaze, kožne reakcije, ulceracije, osip.

Većina nuspojava u kliničkim ispitivanjima faze 3 bila su blaga (razina 1). Sigurnosni profil pripravka Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom je u skladu s postojećim sigurnosnim profilom ribavirina.

Upotreba Viqueira Pak bez ribavirina u bolesnika s HCV genotip 1b s kompenziranom cirozom jetre

Procjena se temelji na uporabi Vikeyra Pak pripravu bez ribavirina u 60 bolesnika s HCV genotipom 1b i kompenziranom cirozom koji su liječeni tijekom 12 tjedana [tirkizno III]. Najčešće prijavljene nuspojave (u 20% bolesnika ili više) bile su umor i proljev. Jedan pacijent je imao 2 puta smanjenje (u usporedbi s inicijalnom) hemoglobina. Dvaput (u usporedbi s početnim) povećanjem razine ukupnog bilirubina zabilježeno je u 12 (20%) pacijenata. Slučajevi trostruke ili višom razinom smanjenja hemoglobina i povećanje razine ukupnog bilirubina uočene u jedne bolesnice (2%), pokazali su tri puta (od početnih vrijednosti) povećanje ALT. Jedan pacijent (2%) imao je ozbiljnu nuspojavu. Liječenje bolesnika (2%) je prekinuo razvoj čini mogući slučajevi nuspojava nije bila potpuna prestanka.

U ispitivanjima prekrupa II -III i -N, 7% bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak monoterapijom i 10% pacijenata koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, dermatitis simptomi su promatrane u obliku osipa. U studijama SAPPHIRE-I i II, 16% pacijenata koji su primali Viqueira Pak s ribavirinom i 9% pacijenata koji su primali placebo imali su neželjene učinke kože. U tirkizno-II studiji, 18% i 24% pacijenata koji su primali lijek Vikeyra Pak plus ribavirin 12 tjedana ili 24 napomenuti nepoželjne pojave na koži. Strogost većine fenomena klasificira se kao svjetlo. Registrirano ne ozbiljne pojave i ozbiljne reakcije kože, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, multiformni eritem, alergijskog dermatitisa povezane s uzimanjem droga (s eozinofilije i sistemskim simptomima).

Odstupanja od norme laboratorijskih pokazatelja

Promjene u pojedinim laboratorijskim pokazateljima prikazane su u tablici 3.

Tablica 3. Odabrana odstupanja pokazatelja laboratorija koji su se pojavili tijekom liječenja2.

Laboratorijski pokazatelji

Studije SAPPHIRE I i II

Studije PEARL II, III i IV

Studija TURQUOISE II (bolesnici s cirozom)

Viqueira Pak + ribavirin 12 tjedana N = 770 n (%)

Placebo 12 tjedana N = 255 n (%)

Viqueira Pak + ribavirin 12 tjedana N = 401 n (%)

Vichera Pak 12 tjedna N = 509 n (%)

Viqueira Pak + ribavirin 12 ili 24 tjedna N = 380 n (%)

ALT (alanin aminotransferaza)

> 5-20 × gornja granica normale1 (ocjena 3)

> 20 × gornja granica norme (ocjena 4)

hemoglobin

3-10 × gornja granica normalne (ocjena 3)

> 10 × gornja granica normalne (ocjena 4)

1 - gornja granica norme u skladu s laboratorijskim podacima.

2 - prikaz grafikona tablice za pojednostavljenje prezentacije; Izravne usporedbe ne bi se trebale provoditi za rezultate istraživanja koji se razlikuju u dizajnu.

Povećana aktivnost ALT u serumu

U kliničkim ispitivanjima koriste drogu Vikeyra Pak s ribavirinom ili bez, najmanje 1% bolesnika koji nisu koriste estrogen koji sadrže pripreme, privremeni pojačana aktivnost ALT zabilježeno je u više od 5 puta od gornje granice normale nakon liječenja (vidi. „Članak Kontraindikacije ").

Kod žena, uz istodobnu primjenu lijekova koji sadrže etinilestradiol, incidencija povećane ALT aktivnosti povećana je na 25% (4/16). Učestalost klinički značajan porast aktivnosti u žena ALT primaju osim etinil estradiola (npr estradiola, konjugiranih estrogena i) kao hormonske zamjenske terapije estrogene je 3% (2/59).

U pravilu, ovaj fenomen bio je asimptomatski, koji se očitovao tijekom prvih 4 tjedna liječenja i riješen je nastavkom terapije. Povećana aktivnost ALT-a, u pravilu, nije povezana s povećanjem koncentracije bilirubina. Cirroza nije bila čimbenik rizika za povećanje ALT aktivnosti.

Primanje pripravke koji sadrže etinilestradiol treba prestati oko dva tjedna prije početka tretmana s ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir (cm. „Kontraindikacije”). Tijekom liječenja pripravci ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir preporučuju upotrebu kontraceptiva ili alternativnih metoda kontracepcije (npr formulacije koje sadrže samo progestin ili bez hormonske metode). Primaju pripravci koji sadrže etinilestradiol može se nastaviti i nakon otprilike 2 tjedna nakon tretmana priprema ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir.

Osobe koje uzimaju estrogen od etinil estradiola kao što etsradiol i konjugiranih estrogena koji se koriste u hormonske nadomjesne terapije, učestalost porasta ALT je bio isti kao i onaj koji nije dobio estrogen (1%).

Dodatna kontrola razine ALT-a, osim aktualnih preporuka i prihvaćene kliničke prakse, nije potrebna.

Ako je porast razine ALT iznad početnih razina:

Uputiti pacijente o potrebi hitne konzultacije sa zdravstvenog radnika s pojavom umora, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, žutica i diskoloracije izmetom.

Prestati uzimati lijekove ombitasvira / paritaprevira / ritonavir i dasabuvir pratnji simptomi pojačanog upale jetre ili ALT povećane razine konjugiranog bilirubina, alkalne fosfataze ili INR.

Povišena koncentracija bilirubina

Privremeno povećanje koncentracije bilirubina (uglavnom posrednog) uočeno je u bolesnika koji su primali lijek Vikeyra Pak u kombinaciji s ribavirinom, koji je povezan sa transporterom inhibicija paritaprevirom bilirubin OATP1B1 / 1B3 i time uzrokovane hemoliza ribavirinom. Povećanje koncentracije bilirubina dogodilo se nakon početka liječenja, dostiglo je vrhunac u prvom tjednu ispitivanja i potpuno je riješeno dok se terapija nastavlja. Povećanje koncentracije bilirubina nije bilo povezano s povećanjem koncentracije aminotransferaza. Učestalost povećanog neizravnog bilirubina bila je niža kod pacijenata koji nisu primali ribavirin.

Korištenje Viqueira Pak u bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1

U 63 bolesnika s ko-infekcijom s HCV / HIV-1 koji su primili antiretrovirusnu terapiju na stabilnoj osnovi, procijenjena je uporaba Viqueira Pak u kombinaciji s ribavirinom. Najčešći su nuspojave registrirana najmanje 10% pacijenata, slabost (48%), nesanicu (19%), mučnina (17%), glavobolja (16%), pruritus (13%), kašalj (11%), razdražljivost (10%), icteric sclera (10%).

Povećanje koncentracije ukupnog bilirubina za 2 ili više puta u odnosu na gornju granicu norme (češće zbog neizravnog bilirubina) zabilježeno je u 34 bolesnika (54%). 15 od njih primilo je atazanavir u razdoblju povećane koncentracije bilirubina, 9 pacijenata također je imalo sklerozu, žuticu ili hiperbilirubinemiju. U bolesnika s hiperbilirubinemijom nije bilo istodobnog povećanja aktivnosti aminotransferaze. Nije bilo slučajeva povećane aktivnosti trećeg stupnja ALT-a.

U 7 pacijenata (11%) bilježi se najmanje jedan slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina ispod 10 g / dL; u 6 od njih je provedena prilagodba doze ribavirina. U takvim slučajevima nije bilo potrebna transfuzija krvi i primjena eritropoetina.

Na kraju 12 i 24 tjedna terapije, srednji broj CD4 + T stanica smanjen je na koncentraciju od 47 stanica / mm3 i 62 stanica / mm3, respektivno; u većini slučajeva nakon završetka terapije, pokazatelji su se vratili na početnu razinu. U 2 bolesnika zabilježeno je smanjenje broja CD4 + T stanica na koncentraciju manju od 200 stanica / mm3 tijekom terapije bez smanjenja CD4 +. Nema slučajeva oportunističkih infekcija povezanih s AIDS-om.

Korištenje Viqueira Pak-a bez ribavirin u bolesnika s HCV genotipom 1b s kompenziranom cirozom

U kliničkoj studiji tirkizno III uključuje 60 pacijenata HCV-om genotipa 1b sa kompenziranom cirozom priprema prinimavschih Vikeyra pak bez ribavirina 12 tjedana, Najčešće nuspojave (20% ili više) su umor i proljev. Jedan pacijent (2%) imao je smanjenje (2 stupnja) koncentracije hemoglobina u krvi. Porast (2 stupnja) ukupnog bilirubina zabilježen je u 12 bolesnika (20%). Nije bilo nijednog slučaja smanjenje hemoglobina 3 stupnja ili više od početne vrijednosti, odnosno povećanje ukupnog bilirubina iz osnovne 3 ili više stupnjeva.

Jedan pacijent (2%) imao je povećanje ALT aktivnosti stupnja 3. Jedan pacijent (2%) doživio je ozbiljan nepoželjan fenomen. Jedan pacijent (2%) privremeno je prekinuo terapiju zbog neželjenog fenomena. Niti jedan pacijent nije potpuno zaustavio terapiju zbog neželjenih fenomena.

Korištenje Viqueira Pak u primateljima transplantacije jetre

Korištenje Viqueira Pak-a u kombinaciji s ribavirinom procijenjeno je u 34 bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre s recidivom HCV-a. Nuspojave zabilježene su za više od 20% bolesnika: slabosti (50%), glavobolja (44%), kašalj (32%), proljev (26%), nesanica (26%), astenija (24%), mučnina ( 24%), grčenja mišića (21%), osipa (21%). U 10 pacijenata (29%) zapaženo je najmanje jedan slučaj smanjenja koncentracije hemoglobina u koncentraciji manjim od 10 g / dL. U 10 bolesnika, doza ribavirina je podešena zbog smanjenja koncentracije hemoglobina; u 3% (1/34) pacijenata, prekid terapije ribavirinom. 5 bolesnika primalo je eritropoetin; U svim tim pacijentima početna doza ribavirina bila je 1000-1200 mg dnevno. Krvne transfuzije nisu izvršene.

Upotreba Viqueira Pak u bolesnika s HCV genotipom 1b s terminalnom fazom zatajenja bubrega koji su na dijalizi

U kliničkoj studiji rubinskog I s 20 bolesnika s kroničnom HCV 1b genotipa i krajnji stadij zatajenja bubrega, dijalizom, nije opažena razlika u profilu djelotvornosti i sigurnosti u odnosu na prethodno istraživanje faze III, bez bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, Iznimke su pacijenti koji su prekinuli terapiju zbog nuspojava povezanih s ribavirinom (smanjena koncentracija hemoglobina). U 9 ​​od 13 slučajeva lijeka Vikeyra pak u kombinaciji s ribavirinom, potrebno privremeno prekida ribavirina u 4 od 13 slučajeva provedeno eritropoetin terapije. Jedan je pacijent imao smanjenje hemoglobina